01HistoriaDel tejido adenoideo al vector vacunal
- 1953 — Rowe, Huebner y colaboradores aíslan un agente citopático de adenoides humanas extirpadas que se degeneraban solas en cultivo. De ese origen anatómico viene el nombre.
- 1954 — Hilleman y Werner recuperan agentes similares de brotes de enfermedad respiratoria aguda (ARD) en personal militar. En 1955 se identifica el tipo 8 como causa de queratoconjuntivitis epidémica y se describe la fiebre faringoconjuntival.
- 1962 — el tipo 12 induce tumores en roedores: primer virus humano capaz de producir cáncer en animales. Sirvió de modelo para estudiar oncogénesis, empalme de RNA y control del ciclo celular, pero nunca se ha asociado a ninguna neoplasia humana.
- 1971–2011 — vacuna oral viva de tipos 4 y 7 en el ejército de EE. UU. El fabricante deja de producirla en 1996 y la vacunación cesa en 1999: los brotes de ARD regresan a tasas prevacunales, con hasta 80 % de reclutas afectados en un brote. Reintroducida en 2011, la carga de enfermedad cae más de 100 veces.
- 2020–2021 — adenovirus recombinantes se vuelven plataforma vacunal global: Ad26.COV2.S y ChAdOx1 contra COVID-19, y vectores autorizados contra Ébola.
- 2022 — brote mundial de hepatitis aguda grave de causa no explicada en más de 1000 niños; el patógeno más detectado por PCR fue el HAdV-41, sin que se haya demostrado daño hepático directo.
La lección que atraviesa 70 años
El adenovirus es el virus que primero enseñó tres cosas distintas: que un virus puede persistir silencioso en tejido linfoide, que un virus humano puede transformar células, y que un patógeno puede reconvertirse en vehículo terapéutico. Su retiro y reintroducción de la vacuna militar es, además, el experimento natural más limpio que existe sobre el valor de una vacuna.
02TaxonomíaSiete especies, más de cien tipos
- Familia
- Adenoviridae — del griego adén, «glándula», por las adenoides de donde se aisló
- Género humano
- Mastadenovirus (agrupa a todos los adenovirus de mamífero). Los adenovirus no humanos no causan enfermedad en el hombre
- Especies
- A–G, separadas históricamente por patrón de hemaglutinación y hoy por genoma completo
- Tipos
- >100. Los primeros 51 se definieron por neutralización serológica; del 52 en adelante, por secuenciación genómica y filogenómica (criterios de 2011)
- Especies menores
- A (12, 18, 31: tubo digestivo, oncogénicos en roedor) · E (4: ARD militar) · G (52: gastroenteritis)
Mastadenovirus Btipos 3, 7, 11, 14, 21, 34, 35, 55
B1 (3, 7, 21) — fiebre faringoconjuntival y neumonía. B2 (11, 34, 35, 55) — cistitis hemorrágica, nefritis tubulointersticial del trasplante renal.
Usan desmogleína-2 y CD46 en vez de CAR. Aquí viven las cepas virulentas: HAdV-14p1 (brotes 2006-07 con muertes en adultos sanos) y HAdV-55 (neumonía grave del adulto inmunocompetente, China desde 2008).
Mastadenovirus Ctipos 1, 2, 5, 6, 57
Los adenovirus del preescolar: faringitis febril, bronquitis, neumonía leve, adenitis mesentérica e intususcepción.
Son los que persisten en linfocitos T de amígdalas y adenoides durante años; el reservorio que reactiva tras el trasplante. El hexón del tipo 5 se une al factor X de la coagulación, lo que explica su hepatotropismo.
Mastadenovirus Dtipos 8, 19, 37, 53, 54 y decenas más
La especie más numerosa y la especie del ojo: queratoconjuntivitis epidémica de transmisión nosocomial. También uretritis no gonocócica (19, 37) y diarrea.
Crecen lento en cultivo (hasta 4 semanas) y están sobrerrepresentados en el paciente con VIH avanzado.
Mastadenovirus Ftipos 40 y 41
Adenovirus entéricos. Descubiertos como partículas «no cultivables» vistas por microscopía electrónica en heces: no crecen en las líneas celulares estándar.
Causan 2–5 % de las diarreas agudas del niño y, tras la expansión de la vacuna contra rotavirus, se han vuelto una de las primeras causas de gastroenteritis pediátrica en países de ingreso bajo y medio.
Ancla de memoria
«B de bronquios y vejiga · C de chamacos · D de display ocular · F de fecal». Y para los tipos que se preguntan: 3 alberca, 8 ojo, 11 orina, 41 heces, 4 y 7 cuartel.
03MicrobiologíaHexón, pentón y fibra
Biología esencial
- Genoma: DNA de doble cadena, lineal, ~36 kb, en un núcleo proteico dentro de la cápside icosaédrica. La replicación es nuclear y el ensamblaje también; la progenie sale por lisis celular, no por gemación.
- Programa génico en dos tiempos: los genes tempranos (E1A → E1B, E2, E3, E4) desregulan el ciclo celular y desarman la respuesta antiviral; horas después arranca la síntesis de DNA viral y de las proteínas estructurales tardías.
- Tropismo por especie: C, E y algunas B → vía respiratoria; D → ojo y tubo digestivo; A, F y G → intestino. La puerta de entrada suele decidir el síndrome, y lo que la determina es la pareja fibra-receptor.
- Estabilidad extrema para un virus: sin envoltura significa resistente al alcohol y a los detergentes lipofílicos. Persiste hasta 35 días en superficies inanimadas y sobrevive en el agua de alberca mal clorada. Se inactiva con hipoclorito 5000 ppm, calor >56 °C y luz ultravioleta.
- Cultivo: efecto citopático en «racimos de uvas» en HEp-2, A549 o riñón embrionario humano en 2–7 días; las especies D pueden tardar hasta 4 semanas y los tipos 40 y 41 no crecen en líneas estándar.
Traducción clínica
La falta de envoltura es la explicación de tres hechos que se preguntan juntos: el gel alcohólico no basta contra adenovirus, los brotes por tonómetros y gotas oftálmicas son posibles, y el virus se transmite por agua y fómites además de por gotas.
04FisiopatologíaLisis local, viremia y un reservorio linfoide
Cómo evade la respuesta
- Las proteínas E3 inhiben la expresión de MHC clase I y la presentación antigénica.
- E3 también regula a la baja los receptores de Fas, TNF y TRAIL: la célula infectada no se suicida a tiempo.
- La persistencia en linfocitos T de tejido linfoide es el escondite: DNA detectable por años sin partículas infecciosas.
- La excreción prolongada por heces y lágrimas mantiene la transmisión mucho después de la curación clínica.
Qué determina la gravedad
- Linfopenia T y grado de inmunosupresión: el factor dominante en TCPH.
- Edad: el niño receptor de TCPH tiene el triple de riesgo que el adulto, porque suele ser primoinfección.
- Donador no relacionado, sangre de cordón, EICH, depleción T del injerto e irradiación corporal total.
- Excreción intestinal previa al trasplante: predice enfermedad grave posterior.
- Carga viral en sangre en ascenso: se asocia a mayor mortalidad una vez establecida la enfermedad.
Perla fisiopatológica
La resolución de la infección coincide con la reconstitución de linfocitos absolutos y CD4, y los linfocitos T citotóxicos protectores son en buena parte específicos de hexón. De ahí que la primera medida terapéutica no sea un fármaco, sino bajar la inmunosupresión, y que la terapia celular adoptiva use precisamente células T anti-hexón.
05Cuadro clínicoLa mitad es subclínica; el resto tiene firma de tipo
Aproximadamente la mitad de las infecciones son subclínicas y casi todas las sintomáticas del inmunocompetente son leves y autolimitadas. La excreción viral dura 1–3 días en la faringitis, 3–5 días en la fiebre faringoconjuntival y hasta 2 semanas en la queratoconjuntivitis.
Huésped inmunocompetente
| Síndrome | Tipos | Clave clínica |
|---|---|---|
| Fiebre faringoconjuntival | 3 (7, 14) | Tríada fiebre alta 4–7 días + faringitis + conjuntivitis folicular no purulenta, casi siempre bilateral, con adenitis cervical. Brotes en albercas, lagos y campamentos de verano. Benigna. |
| Faringitis febril / amigdalitis | 1, 2, 5, 6 | Exudado amigdalino indistinguible del estreptococo del grupo A. La pista es el cultivo faríngeo negativo con conjuntivitis o diarrea acompañantes. |
| ARD del recluta o universitario | 4, 7, 14, 21, 55 | Fiebre, odinofagia, tos, disfonía y traqueobronquitis de 3–5 días; puede progresar a neumonía con opacidades bilaterales en vidrio esmerilado. La cepa HAdV-14p1 mató adultos jóvenes sanos en 2006-07. |
| Queratoconjuntivitis epidémica | 8, 19, 37, 53, 54 | Incubación 8–10 días. Conjuntivitis folicular seguida de infiltrados subepiteliales corneales dolorosos con visión borrosa y adenopatía preauricular. Resolución hasta en 1 mes; las opacidades corneales duran meses o años. Altísima contagiosidad. |
| Gastroenteritis | 40, 41 | Diarrea acuosa de 8–12 días con fiebre y vómito; 2–5 % de las diarreas agudas del niño y causa creciente tras la vacunación antirrotavirus. |
| Cistitis hemorrágica | 11, 21 (7) | Hematuria macroscópica de ~3 días, sin fiebre ni deterioro renal; disuria residual. Varones 2–3 veces más que mujeres. En EE. UU. explica ~20 % de las cistitis hemorrágicas; en Japón hasta 70 %. |
| Adenitis mesentérica | 1, 2, 5, 6 | Simula apendicitis. En niños con intususcepción, la evidencia de adenovirus va del 22 % al 61 %. Los tipos 40 y 41 no la producen. |
| Neurológico | 7 (1, 6, 12, 26) | Desde meningitis aséptica hasta encefalopatía necrosante aguda, casi siempre como complicación de neumonía grave. Las crisis convulsivas son el único factor de mal pronóstico identificado. |
| Miocarditis | varios | PCR positiva en tejido miocárdico en 23 % de las miocarditis agudas y 12 % de las miocardiopatías dilatadas, contra 0 % en controles. |
Huésped inmunocomprometido
TCPH alogénico
- Suele aparecer en los primeros 100 días (media día 58). El niño triplica el riesgo del adulto.
- Manifestación más común en pediatría: diarrea o gastroenteritis; después neumonitis, cistitis hemorrágica —a veces con obstrucción por coágulos—, nefritis, hepatitis fulminante, encefalitis y enfermedad diseminada.
- Mortalidad reportada 6–70 % según serie; la enfermedad diseminada es la de peor pronóstico. Puede desencadenar linfohistiocitosis hemofagocítica.
Trasplante de órgano sólido
- Hígado pediátrico: hepatitis en 3–10 %, con pérdida del injerto y mortalidad de hasta 53 % (tipo 5 sobre todo).
- Pulmón: neumonitis temprana; secuela de bronquiolitis obliterante o falla del injerto.
- Riñón: cistitis hemorrágica y nefritis tubulointersticial por tipos 11, 34 y 35; disfunción del injerto frecuente, pérdida del injerto rara.
- Intestino delgado: la inmunosupresión intensiva se asocia a progresión y diseminación.
Trampas de examen
- Faringoamigdalitis exudativa febril en niño con conjuntivitis: no es estreptococo, es adenovirus. Antibiótico innecesario.
- Conjuntivitis «rosada» + dolor ocular intenso + adenopatía preauricular tras acudir al oftalmólogo: EKC, no conjuntivitis bacteriana. Las opacidades corneales pueden persistir años.
- En el niño con VIH o post-TCPH, una PCR positiva en heces no siempre es enfermedad: la excreción asintomática dura meses y en VIH avanzado se ha documentado hasta 27 meses.
- La hepatitis pediátrica de 2022 asociada a HAdV-41 no ha demostrado daño tisular mediado por adenovirus; es asociación, no causalidad probada.
06DiagnósticoPCR para todo, salvo la biopsia
En el inmunocompetente el diagnóstico no se persigue de rutina porque el cuadro es autolimitado. Se justifica en brotes, en el paciente grave y en el inmunosuprimido, donde decide si se reduce la inmunosupresión o se inicia antiviral.
| Muestra | Prueba | Rendimiento y matices |
|---|---|---|
| Nasofaringe / BAL | PCR (hexón o fibra) | Prueba de elección en enfermedad respiratoria. Especificidad 96–100 % en el adulto inmunocompetente sintomático. |
| Raspado o hisopo conjuntival | PCR | Confirma EKC y permite tipificar en brote nosocomial; el virus se aísla hasta 2 semanas tras el inicio. |
| Heces | EIA o PCR | El inmunoensayo es la prueba de elección para los tipos 40 y 41, que no crecen en cultivo. Ojo: la positividad puede reflejar excreción residual. |
| Orina | PCR | Cistitis hemorrágica y nefritis tubulointersticial del trasplantado. |
| Sangre periférica | PCR cuantitativa | Vigilancia y monitoreo en TCPH: el DNA aparece en sangre 2–3 semanas antes de los síntomas. La carga en ascenso predice enfermedad grave y sirve para medir respuesta al tratamiento. |
| Tejido | Histología + IHQ + PCR | «Smudge cells»: inclusiones intranucleares basófilas con halo claro que borran la membrana nuclear. A diferencia del CMV, no hay inclusiones citoplásmicas ni células gigantes multinucleadas. |
| Cualquiera | Cultivo celular | CPE en «racimos de uvas» en HEp-2/A549 en 2–7 días; especies D hasta 4 semanas; 40 y 41 no crecen. |
| Suero pareado | Serología | Alza ≥4 veces entre fase aguda y convaleciente: valor epidemiológico, inútil para la decisión clínica aguda. |
Tipificación
No es de rutina; se hace en laboratorio de referencia. La neutralización serológica clásica puede engañar porque solo mide epítopos pequeños de la cápside: desde 2011 el estándar incorpora secuenciación del genoma completo y análisis filogenómico.
Cómo pedirlo bien
La inmunofluorescencia y el antígeno rápido son 40–60 % menos sensibles que el cultivo en muestras respiratorias, y todavía peores en el inmunocomprometido: si el paciente es trasplantado, la pregunta correcta es «¿cuánta carga hay en sangre?», no «¿el antígeno salió positivo?».
07Tratamiento y prevenciónReconstituir la inmunidad, no matar al virus
Punto de partida
No existe antiviral aprobado para adenovirus. Toda la evidencia proviene de series retrospectivas y reportes de caso en inmunosuprimidos. El determinante del desenlace es la recuperación de los linfocitos T.
Inmunocompetente
- Soporte: hidratación y manejo sintomático. La inmensa mayoría se resuelve sola.
- Queratoconjuntivitis epidémica: lubricantes y compresas frías. Los corticoides oftálmicos quedan para infiltrados subepiteliales sintomáticos y los indica el oftalmólogo, porque prolongan la replicación viral. Un ensayo multicéntrico de cidofovir tópico se suspendió por toxicidad: no se usa.
- Lo verdaderamente terapéutico en EKC es el control de transmisión: aislar al paciente y desinfectar tonómetros, lentes y superficies.
Inmunocomprometido (TCPH, TOS, inmunodeficiencia primaria)
- Reducir la inmunosupresión Siempre que sea clínicamente posible, sobre todo esteroides y agentes que depletan células T. Es la medida más efectiva.
- Cidofovir 5 mg/kg IV semanal por 2 semanas y luego cada 2 semanas, con probenecid oral e hidratación salina para nefroprotección; esquema alterno de 1 mg/kg tres veces por semana en algunos centros. Mejoría clínica en una parte de los pacientes, con nefrotoxicidad significativa y mortalidad persistente.
- Brincidofovir (CMX001, cidofovir lipídico oral) No nefrotóxico; aprobado para viruela. En fase II redujo la viremia de forma rápida y sostenida en receptores de TCPH con carga alta, a costa de toxicidad gastrointestinal y señal de más EICH aguda. Disponible por acceso expandido o protocolo.
- Linfocitos T específicos de hexón En un ensayo abierto en 30 pacientes se logró aclaramiento completo de la viremia en 86 % de quienes desarrollaron respuesta T específica, con sugerencia de beneficio en mortalidad. Solo en centros especializados.
- Terapia preventiva guiada por carga viral Tamizaje semanal por PCR en sangre en el receptor pediátrico de alto riesgo y tratamiento anticipado; en una cohorte de 58 niños, la viremia y los síntomas se resolvieron en la mayoría.
- Sin papel establecido Inmunoglobulina IV como adyuvante (resultados mixtos), ribavirina (actividad in vitro restringida a la especie C), vidarabina y ganciclovir (datos clínicos escasos).
Vacuna
- Vacuna oral viva de tipos 4 y 7, en tabletas con cubierta entérica: replica en el intestino y no en la vía aérea, produce infección subclínica y buenos títulos neutralizantes.
- Indicación exclusiva para reclutas militares de EE. UU.; no existe versión civil ni comercial.
- Desde su reintroducción en 2011, la carga de ARD en entrenamiento militar cayó más de 100 veces, sin desplazamiento hacia tipos no vacunales.
Control de infecciones
- El alcohol no es suficiente: lavado de manos e hipoclorito en superficies e instrumentos.
- Precauciones de contacto en hospitalización y en consultorio oftalmológico durante brotes de EKC; el virus contamina ampliamente el ambiente.
- Cloración y filtración adecuadas de albercas para cortar la fiebre faringoconjuntival.
- En pacientes con diarrea, precauciones entéricas por la excreción fecal prolongada.
El virus como herramienta
Al deletar el gen E1 el adenovirus queda incompetente para replicarse y sirve de vector: Ad26.COV2.S (66 % de protección contra COVID-19 sintomático con una dosis, hasta 85 % contra enfermedad grave) y ChAdOx1 (~75 % con dos dosis), además de vectores autorizados contra Ébola. Efecto adverso raro y examinable: trombosis con trombocitopenia, incluida la trombosis de senos venosos cerebrales. En oncología se ensayan adenovirus oncolíticos que se replican solo en la célula tumoral.
08Perlas de examenLo que se pregunta
Alto rendimiento
- dsDNA lineal, sin envoltura, icosaédrico, replicación nuclear: casi todos los virus DNA replican en núcleo, excepto poxvirus.
- Receptor principal CAR; internalización por integrinas vía pentón base.
- «Smudge cell» en biopsia pulmonar = adenovirus. «Ojo de búho» con inclusión citoplásmica = CMV.
- Tipos 40 y 41 no crecen en cultivo: se detectan por EIA o PCR en heces.
- El único fármaco con datos reales es cidofovir, y su límite es la nefrotoxicidad; siempre con probenecid e hidratación.
- La vacuna existe, es oral, viva, de tipos 4 y 7, y solo la reciben reclutas de EE. UU.
Nemotecnias
«Adenoides» — de ahí salió el virus en 1953 y ahí sigue escondido: el tejido linfoide amigdalino es su reservorio latente.
«3 en la alberca, 8 en el ojo, 11 en la orina, 41 en las heces, 4 y 7 en el cuartel» — cinco tipos, cinco viñetas clásicas.
«252 = 240 + 12» — capsómeros totales, hexones y pentones. Doce pentones porque hay doce vértices, y de cada vértice sale una fibra.
«Sin envoltura, sin alcohol» — la desinfección exige hipoclorito.
Trampas y escenario mexicano
- Niño con faringoamigdalitis exudativa y ojo rojo tras una semana en la alberca: adenovirus 3, no estreptococo. Es el error antibiótico más común de la consulta pediátrica de verano.
- Brote de conjuntivitis dolorosa entre pacientes de una misma clínica oftalmológica: EKC por tipo 8/19/37 transmitida por tonómetro y gotas. Se corta con hipoclorito y aislamiento, no con antibiótico tópico.
- Receptor pediátrico de TCPH con diarrea y viremia en ascenso: bajar inmunosupresión y considerar cidofovir anticipado antes de que aparezca la enfermedad invasiva.
- Cuidado con leer una PCR aislada como enfermedad: en el niño y en el paciente con VIH la excreción prolongada asintomática es la regla.
- El adenovirus transforma células en el roedor pero no causa cáncer humano: es la trampa clásica de la pregunta sobre virus oncogénicos.
Fuentes · Vault Jaibri 10_WIKI_INFECTOLOGIA/patogenos/Adenovirus.md · Mandell PPID 10e, cap. 149 (Stephenson y Barouch, Adenoviruses, pp. 1879-1886) · Lion T, Clin Microbiol Rev 2014;27(3):441-462 · Echavarría M, Clin Microbiol Rev 2008;21(4):704-715 · Guías ECIL para adenovirus en TCPH (Matthes-Martin et al.) · First Aid for the USMLE Step 1 2025, pp. 159-163.