01HistoriaDe las monjas de Rigoni-Stern al Nobel de zur Hausen
- 1842 — Rigoni-Stern: el cáncer cervical es raro en monjas y frecuente en trabajadoras sexuales. Primera pista de un agente de transmisión sexual.
- 1907 — Ciuffo transmite verrugas con filtrados libres de células: el agente es un virus.
- Década de 1930 — el papilomavirus del conejo cottontail (Shope) y el bovino prueban que un papilomavirus causa cáncer en su huésped natural.
- 1983–1984 — Harald zur Hausen clona VPH-16 y VPH-18 a partir de biopsias de cáncer cervical. Premio Nobel de Medicina 2008.
- 2006 → 2016 — se licencia la tetravalente y luego la nonavalente (Gardasil 9), que la sustituye. En diciembre de 2022 la OMS acepta el esquema de dosis única.
Por qué este virus cambió la oncología
El VPH es el modelo de causa necesaria de un cáncer humano: hay DNA viral en el 99.7 % de los carcinomas cervicales, con razones de momios de 50 a 900 para los tipos de alto riesgo. Es además el primer cáncer prevenible con una vacuna profiláctica.
02TaxonomíaSe clasifica por secuencia de L1, no por serología
- Familia
- Papillomaviridae — del latín papilla + -oma. Subfamilias Firstpapillomaviridae (todos los VPH) y Secondpapillomaviridae
- Géneros
- De 59 géneros, los VPH ocupan cinco: Alpha (65+ tipos), Beta (49+), Gamma (69+), Mu y Nu
- Criterio
- Homología del ORF L1: género >60 % · especie >70 % · tipo >90 % · subtipo 90–95 % · variante 95–98 %
- Números
- ≥225 tipos caracterizados y más de 450 reconocidos; solo una docena carga el peso oncológico
- Especificidad
- Estricta por especie: no hay infección cruzada con papilomavirus animales
Alto riesgoAlphapapillomavirus
16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 (los siete de la vacuna) más 35, 39, 51, 56, 59 y 66. VPH-16 encabeza la especie 9; VPH-18, la especie 7 (39, 45, 59, 68, 70).
Cáncer de cérvix, ano, vulva, vagina, pene y orofaringe. VPH-16 domina el carcinoma escamoso; VPH-18, el adenocarcinoma cervical.
Bajo riesgoAlphapapillomavirus
VPH 6 y 11 — condiloma acuminado y papilomatosis respiratoria recurrente. También 40, 42, 43, 44, 54, 61, 72 y 81.
Proliferación exofítica sin integración; potencial maligno despreciable, salvo el tumor de Buschke-Löwenstein.
CutáneosMu / Beta / Gamma
VPH 1 (plantar profunda), 2, 4 y 27 (vulgar), 3 y 10 (plana). Verrugas del carnicero y del pescadero: 2 y 7.
Betapapillomavirus 5, 8, 9, 14, 17 en la epidermodisplasia verruciforme y en carcinomas queratinocíticos del inmunosuprimido.
Ancla de memoria
«6 y 11 verrugan, 16 y 18 matan» · «1 pisa, 2 y 4 tocan» para los cutáneos.
03MicrobiologíaOcho genes tempranos, dos tardíos, una sola hebra
Biología esencial
Partícula y genoma
- Cápside icosaédrica de 72 capsómeros, sin envoltura, 55 nm. L1 (pentámeros) es el 80 % del peso; L2 es minoritaria pero indispensable para llevar el genoma al núcleo.
- DNA circular de ~7 900 pb asociado a histonas: un minicromosoma. Todos los marcos de lectura van en una sola hebra.
- Tres regiones: LCR/URR no codificante, tempranos E1–E8 y tardíos L1–L2. E8^E2 reprime y E1^E4 desarma la citoqueratina.
Entrada, cultivo y estabilidad
- Exige una solución de continuidad del epitelio: L1 se une al heparán sulfato de la membrana basal, la cápside cambia de conformación y entra por endocitosis.
- No es cultivable en monocapa: exige cultivo organotípico 3D o injerto de piel humana en ratón atímico.
- Sin envoltura, resiste calor y desecación: autoclave obligatorio y el humo del láser lleva virus infeccioso.
- Las VLP de L1 recombinante se autoensamblan en cápsides vacías no infecciosas: son la base de todas las vacunas.
04FisiopatologíaEl virus sube con la célula que se diferencia
De la lesión benigna al cáncer
- En verrugas y condilomas el genoma es episomal; en HSIL y carcinoma suele estar integrado, con disrupción del ORF E2 y sobreexpresión de E6 y E7.
- La integración no es obligatoria. Se suman inestabilidad cromosómica, hipermetilación, telomerasa, angiogénesis y regulación por miRNA y lncRNA.
- El blanco es la zona de transformación: metaplasia escamosa de la unión escamocolumnar creada por el cambio hormonal puberal. El epitelio glandular vecino origina el adenocarcinoma.
Evasión inmune y huésped
- Infección estrictamente intraepitelial: sin viremia ni citólisis. E5, E6 y E7 bloquean TLR9, la vía del interferón y la carga peptídica del MHC-I.
- La respuesta humoral natural es débil: seroconvierte del 50 al 90 % y los títulos no evitan la reinfección — por eso la vacuna genera títulos muy superiores a la infección natural.
- Inmunodeficiencias que se delatan con verrugas: epidermodisplasia verruciforme (TMC6/TMC8 → EVER1/2), síndrome WHIM (CXCR4), déficits de DOCK8, GATA2, CD28.
- VIH multiplica por 4 a 40 la incidencia de condilomas y NIC; el cáncer anal se eleva ~55 veces en HSH con VIH y 12–22 veces en mujeres.
Cofactores
Tabaquismo, alta paridad, anticonceptivos prolongados y coinfecciones son accesorios: ninguno se acerca a la asociación del VPH. En el microbioma cervicovaginal, Lactobacillus iners acompaña al aclaramiento y Gardnerella a la progresión.
05Cuadro clínicoVerrugas, condilomas, neoplasias y papilomatosis
| Síndrome | Tipos | Clínica y curso |
|---|---|---|
| Verruga plantar profunda (myrmecia) | 1 | Adolescente y adulto joven; queratosis dolorosa de 2 mm a 1 cm. Al rasurarla aparecen capilares puntiformes trombosados; la callosidad no sangra. Agrupadas = mosaico. |
| Verruga vulgar | 2, 4, 27 | 71 % de las verrugas cutáneas; escolares (prevalencia 4–20 %). Dorso de manos, periungueales. En carniceros y pescaderos, tipos 2 y 7. |
| Verruga plana | 3, 10 | Niños; pápulas lisas y apenas elevadas en cara, cuello y manos. |
| Epidermodisplasia verruciforme | 5, 8, 14, 17 | Genodermatosis autosómica recesiva; lesiones tipo pitiriasis versicolor desde la primera década. Un tercio hace carcinoma escamoso en zonas fotoexpuestas. |
| Condiloma acuminado | 6, 11 | Prevalencia 0.2–5 %; lo desarrollan ~2/3 de los contactos sexuales. Tres cuartas partes son asintomáticos. Remisión espontánea del 10–20 % en 3–4 meses. |
| Neoplasia intraepitelial (CIN, VIN, VaIN, AIN, PIN) | 16, 18 | Plana y acetoblanca, no exofítica. Papulosis bowenoide y enfermedad de Bowen; en el glande, eritroplasia de Queyrat. |
| Papilomatosis respiratoria recurrente | 6, 11 | Juvenil 4.3/100 000/año (inicio mediano a los 3 años); adulta 1.8/100 000 (picos a los 35 y 64). Disfonía o llanto alterado, estridor, obstrucción. El tipo 11 predice peor curso. |
| Cáncer | 16 > 18 | Fracción atribuible: cérvix 99.7 %, ano 91 %, vagina 75 %, orofaringe 72 %, vulva 69 %, pene 63 %. El orofaríngeo (base de lengua y amígdala) ya supera en varones al cáncer cervical en EE. UU.; VPH-16 causa el 90 %. |
Curso por escenario
- Niño sano — las verrugas ceden solas en 50 % al año y 90 % a los 5 años. El condiloma anogenital obliga a considerar abuso sexual, aunque antes de los 2 años predomina la vía perinatal o la autoinoculación.
- Embarazo — más excreción viral y condilomas que pueden obstruir el canal de parto. No son indicación de cesárea.
- Inmunodeprimido — lesiones extensas y refractarias; en trasplante renal la carga de verrugas y carcinomas queratinocíticos es alta.
- HSH y personas con VIH — dos tercios de quienes tienen verrugas perianales tienen lesiones intraanales: tacto rectal y anoscopia obligados. El antecedente de verrugas anales multiplica por 10 el riesgo de cáncer anal.
Diagnóstico diferencial que se pregunta
- Molusco contagioso: cúpulas lisas, sésiles, umbilicadas, de predominio púbico — el condiloma es pediculado y rugoso.
- Condiloma lata de la sífilis secundaria: placas planas, húmedas y llenas de treponemas; pedir serología.
- Pápulas perladas del pene y papilomatosis vestibular: variantes normales, simétricas y de base independiente.
- Manchas de Fordyce, queratosis seborreica, acrocordón, liquen plano, siringomas.
06DiagnósticoClínico para la verruga; molecular para el cáncer
| Muestra / escenario | Prueba | Rendimiento y matices |
|---|---|---|
| Verruga cutánea o condiloma visible | Inspección ± lupa o dermatoscopio | Diagnóstico clínico. Biopsia solo si la lesión es pigmentada, en placa, sangra, es atípica, no responde al tratamiento o el paciente está inmunocomprometido. |
| Cuello uterino, vulva, ano | Ácido acético 3–5 % + colposcopio | Revela lesiones planas acetoblancas con bordes geográficos y asas capilares, pero el acetoblanqueo es poco específico. |
| Citología cervical | Papanicolaou convencional o de base líquida | Sensibilidad 30–90 %; el coilocito es el sello. La base líquida permite prueba refleja de VPH. Informe en sistema Bethesda: ASC-US, ASC-H, LSIL, HSIL, carcinoma. |
| DNA / mRNA de VPH de alto riesgo | Captura híbrida II · COBAS (PCR de L1) · Aptima (mRNA E6/E7) · Onclarity | Más sensible que la citología. Detecta 12–14 tipos oncogénicos y varias plataformas genotipan 16 y 18; todas son clínicamente equivalentes. La autotoma vaginal en el consultorio está aprobada desde 2024; las pruebas caseras no. |
| Biopsia | Histopatología ± p16INK4A/Ki-67 | Estándar de oro, con reproducibilidad limitada entre grados. La tinción dual p16/Ki-67 delata la desregulación por E7 y separa el alto grado de la metaplasia. |
| Ano (VIH, HSH, mujeres con NIC) | Tacto rectal + citología anal + anoscopia de alta resolución | La citología anal tiene mala especificidad aquí: obliga a biopsia dirigida. Casi todas las lesiones están bajo la línea pectínea; la sigmoidoscopia no aporta. |
| Suero | Serología anti-L1 | Inútil en la clínica: sin ensayo comercial validado, solo sirve para seroepidemiología y respuesta vacunal. Tampoco hay cultivo. |
Tamizaje cervical — resumen de guías
- Inicio: 21 años (USPSTF, ACOG) o 25 (ACS).
- 21–29 años: citología sola cada 3 años, sin prueba de VPH.
- 30–65 años: VPH-AR sola o co-test cada 5 años; ACS prefiere VPH sola desde los 25.
- Alta a los 65 años con historial adecuado: tres citologías o dos co-test negativos en 10 años, el último dentro de 5.
- Tras histerectomía total por causa benigna no se tamiza; sí se vigila si hubo CIN de alto grado o cáncer.
- Con VIH: iniciar al diagnóstico; citología anual y, tras tres normales, cada 3 años. Con genotipificación, 16 o 18 llevan a colposcopia.
Errores frecuentes
- Pedir prueba de VPH ante un condiloma visible: el diagnóstico es clínico y el genotipo no cambia el tratamiento.
- Tipificar VPH antes de los 30 años: prevalencia transitoria altísima y colposcopias innecesarias.
- Pedir serología de VPH: no existe prueba clínica útil.
- Tomar el acetoblanqueo por enfermedad: falsos positivos frecuentes en genitales externos.
07Tratamiento y prevenciónSe tratan lesiones; se previene con vacuna
Premisa
Ningún tratamiento erradica el VPH. El objetivo es la lesión visible y sus síntomas: no está demostrado que tratar prevenga la transmisión ni el cáncer. La recurrencia ronda el 30 % y refleja virus persistente en epitelio de aspecto normal, no resistencia farmacológica: no hay antiviral específico.
| Modalidad | Esquema | Respuesta completa y notas |
|---|---|---|
| Condiloma anogenital — aplicado por el paciente (preferente por comodidad) | ||
| Podofilotoxina 0.5 % solución o gel | Dos veces al día, 3 días por semana, hasta 4 semanas | 45–58 %; recurrencia 33–91 %. Contraindicada en embarazo. |
| Imiquimod 5 % crema (agonista de TLR7) | 3 noches por semana, hasta 16 semanas | ~50 % (72 % en mujeres vs 33 % en hombres); al 3.75 % diario, 43 %. Evitar en embarazo. |
| Sinecatequinas 15 % (polifenón E) | Tres veces al día, máximo 16 semanas | 56 % vs 37 % con placebo. Eritema y ulceración locales. Contraindicada en embarazo. |
| Condiloma anogenital — aplicado por el médico | ||
| Crioterapia con nitrógeno líquido | Cada 1–2 semanas | 50–100 %. Segura en el embarazo. |
| Ácido tricloroacético 80–90 % | Semanal; neutralizar el exceso con talco o bicarbonato | ~81 % con 36 % de recurrencia. Seguro en el embarazo; duele y ulcera. |
| Resina de podofilina 10–25 % | Semanal; lavar a las 12 h; no tratar áreas >10 cm² | 20–40 %. Quemadura en un tercio y toxicidad sistémica. Contraindicada en embarazo. |
| Escisión, electrocirugía, láser de CO₂ | Sesión única; lidocaína-prilocaína tópica 1 h antes | 80–90 % inmediata, solo 19–39 % a largo plazo con láser. Cicatriz y costo. |
| Verruga cutánea | ||
| Ácido salicílico tópico | Diario hasta 12 semanas, previa hidratación y limado | 71 % vs 47 % con placebo. Primera línea autoaplicada. |
| Crioterapia | Congelación sostenida de 10 s cada 2 semanas | Equivalente al salicílico. Más de 3 meses o 4 sesiones no añade beneficio. |
| Inmunoterapia intralesional con antígeno de Candida | Verrugas múltiples y rebeldes | 82 % vs 56 % con PPD y 5 % con solución salina. |
Situaciones especiales
- Embarazo: aceptables TCA, crioterapia, láser y escisión. Prohibidos podofilina/podofilotoxina, imiquimod, sinecatequinas y 5-fluorouracilo. Los condilomas no indican cesárea.
- VIH e inmunosupresión: lesiones refractarias; la monoterapia tópica falla y se prefiere terapia combinada. El ensayo ANCHOR mostró que tratar la HSIL anal reduce 57 % el riesgo de carcinoma anal frente a vigilancia en ≥35 años con VIH.
- Papilomatosis respiratoria recurrente: desbastar con láser de CO₂ o microdebridador; evitar traqueostomía y radioterapia contraindicada. Adyuvantes: interferón α (~1/4 de respuestas completas), cidofovir intralesional y bevacizumab.
- Epidermodisplasia verruciforme: fotoprotección y escisión de todo cambio maligno.
Prevención no vacunal
- Condón: protege de forma imperfecta —no cubre toda la piel expuesta— pero el uso consistente reduce a la mitad la adquisición en varones y acelera la regresión de la NIC.
- La circuncisión se asocia a menor transmisión, pero la evidencia no basta para recomendarla con ese fin.
- No hay tamizaje validado para el cáncer orofaríngeo por VPH.
- Control de infecciones: autoclave; aspiración de humo y mascarilla en láser o electrocauterio.
Vacunación — la única intervención que previene el cáncer
La vacuna en detalle
- Gardasil 9 (VLP de L1 en levadura, adyuvante de aluminio) cubre 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58; 0.5 mL IM en deltoides. Cervarix, bivalente con AS04, sigue disponible en parte de Asia.
- Eficacia por protocolo: 98.2 % contra CIN 2+ (tetravalente), 96.3 % por los cinco tipos añadidos y 99 % contra verrugas genitales. Protección demostrada al menos 6–11 años.
- Indicaciones: rutina a los 11–12 años (desde los 9), rescate hasta los 26 y de 27 a 45 por decisión compartida. Tres dosis si la primera fue a los ≥15 años o si hay inmunocompromiso.
- Seguridad: dolor local en ~90 %; cefalea, fatiga y artralgia en menos de la mitad. Sin señal de autoinmunidad, Guillain-Barré ni insuficiencia ovárica. Observar 15 minutos por síncope.
- Embarazo: se difiere, pero no se pide prueba de embarazo antes y la lactancia no contraindica.
Impacto poblacional
- Suecia: incidencia de cáncer cervical 0.12 veces la esperada en vacunadas antes de los 17 años y 0.47 entre los 17 y 30.
- Reino Unido: reducción del riesgo de 87 % a los 12–13 años, 62 % a los 14–16 y 34 % a los 16–18.
- Con cobertura >50 %, las verrugas genitales cayeron más del 90 % en mujeres de 15–19 años, con inmunidad de rebaño en varones.
- Vacunar a quien ya está infectado no cura: en adultos con VIH y 60 % de prevalencia anal basal no hubo beneficio clínico.
08Perlas de examenLo que se pregunta
Alto rendimiento
- E6 → degrada p53; E7 → inactiva pRb. La integración interrumpe E2, que era el represor de ambos.
- 6 y 11: condilomas y papilomatosis respiratoria. 16 y 18: ~70 % del cáncer cervical. 16 es el tipo más oncogénico y causa el 90 % de los cánceres orofaríngeos.
- DNA bicatenario circular, sin envoltura, icosaédrico, replicación nuclear — como todo virus DNA salvo poxvirus.
- El coilocito (núcleo picnótico dentro de una vacuola) es el sello morfológico.
- Lo que produce cáncer es la persistencia, no la infección: ~90 % aclara en 2 años.
- El cáncer orofaríngeo VPH-positivo tiene mejor pronóstico que el ligado a tabaco y alcohol.
- La vacuna es de VLP de L1: sin DNA viral, no puede infectar.
Nemotecnias
«6 y 11 verrugan, 16 y 18 matan» — separa el genotipo de bajo y alto riesgo en un segundo.
«E6 = p63 menos uno» — E6 va contra p53; por descarte, E7 va contra Rb.
«Menor de 15, dos; de 15 en adelante, tres» — el número de dosis lo decide la edad de la primera aplicación.
«21 cito, 30 VPH, 65 alta» — las tres edades del tamizaje cervical.
Trampas y escenario mexicano
- La trampa clásica: la paciente vacunada que pregunta si ya no necesita Papanicolaou. Sí lo necesita: la nonavalente no cubre todos los tipos oncogénicos.
- Segunda trampa: indicar cesárea por condilomas. Solo si obstruyen el canal de parto, nunca para prevenir la papilomatosis laríngea.
- México: la vacuna está en el esquema nacional de la infancia y el cáncer cervicouterino sigue entre las principales causas de muerte por cáncer en mujeres, concentrado donde el tamizaje no llega. La palanca es vacunación temprana + prueba de VPH, no repetir citologías en quien ya acude.
- Verrugas extensas o explosivas en un adulto: buscar inmunodeficiencia (VIH, trasplante, defectos de células T).
Fuentes · Vault Jaibri 10_WIKI_INFECTOLOGIA/patogenos/HPV.md · Mandell PPID 10e, cap. 150 (Papillomaviruses), tablas 150.1–150.3 · Workowski KA et al., Sexually Transmitted Infections Treatment Guidelines, 2021, MMWR Recomm Rep 2021;70(4) · Recomendaciones ACIP/CDC de vacunación contra VPH · Guías de tamizaje USPSTF, ACS y ACOG · OMS, esquema de dosis única (WER, diciembre de 2022) · Ensayo ANCHOR · First Aid for the USMLE Step 1 2025, p. 159-163.