Hepadnaviridae — Virus DNA

01HistoriaDel antígeno Australia a la primera vacuna anticáncer

1885 — Lurman describe ictericia en el 15 % de 1 289 trabajadores de un astillero de Bremen vacunados contra viruela con linfa humana: la primera epidemia documentada de «hepatitis sérica» y la primera pista de un agente transmitido por sangre.
1965 — Baruch Blumberg halla un antígeno en el suero de aborígenes australianos, el antígeno Australia, que resultó ser el HBsAg. Premio Nobel en 1976.
1971 — Dane visualiza al microscopio electrónico la partícula completa de 42 nm junto a las partículas subvirales de 22 nm. Desde entonces el virión lleva su nombre.
1979–1982 — se clona y secuencia el genoma; Summers y Mason demuestran, trabajando con el virus de la hepatitis del pato, que un virus DNA replica por transcripción reversa de un RNA pregenómico. La biología de HBV se vuelve, de golpe, la de un retrovirus.
1981 → 1986 — vacuna derivada de plasma y luego la recombinante: la primera vacuna humana producida por DNA recombinante y la primera vacuna que previene un cáncer (hepatocarcinoma). Taiwán demuestra después la caída del HCC infantil tras la vacunación universal.

Un virus DNA con alma de retrovirus

Que el ciclo pase por una polimerasa con actividad de transcriptasa reversa explica tres cosas de examen: (1) los análogos nucleós(t)idos del VIH —tenofovir, lamivudina, emtricitabina— son activos contra HBV; (2) la RT carece de corrección de pruebas, de ahí 10 genotipos, mutantes precore y mutantes de escape; (3) el genoma acaba archivado como cccDNA nuclear, un depósito que ningún fármaco actual erradica.

02TaxonomíaGrupo VII de Baltimore, un solo género humano

Familia: Hepadnaviridae — de hepar (hígado) + DNA: el nombre ya dice tropismo y genoma
Género humano: Orthohepadnavirus (mamíferos). El género hermano Avihepadnavirus infecta aves y no al humano: el virus de la hepatitis del pato fue el modelo donde se descubrió la transcripción reversa
Especie: Virus de la hepatitis B — genotipos A–J
Clase de Baltimore: Grupo VII: dsDNA con transcripción reversa. En medicina humana, HBV es el único ejemplo

Virus de la hepatitis BOrthohepadnavirus

Genoma de 3,2 kb: el más compacto de los virus DNA humanos, con cuatro marcos de lectura solapados (S, C, P, X). Tres antígenos de examen: HBsAg (envoltura, circula en exceso), HBcAg (cápside, no se detecta libre en suero) y HBeAg (secretado, marcador de replicación e infectividad, ausente del virión maduro).

Genotipos A–Jgeografía y pronóstico

A y D Europa y América · B y C Asia · E África · F y H México y Latinoamérica.

Importan clínicamente: A y B responden mejor al PEG-IFN que C y D; el genotipo C seroconvierte a anti-HBe más tarde y se asocia a más hepatocarcinoma.

El satélite que no es hepadnavirus

El virus delta (HDV) pertenece a otra familia (Kolmioviridae), pero es un virus defectuoso que necesita el HBsAg de HBV para envolverse. Sin hepatitis B no hay hepatitis D: por eso la vacuna anti-HBV también previene la delta, y por eso a todo HBsAg positivo se le debe tamizar anti-HDV.

Ancla de memoria

«S de superficie, C de core, P de polimerasa, X de eXtra»: cuatro genes en un genoma que no desperdicia un nucleótido. Y para Baltimore: HBV es el DNA que se comporta como RNA; el VIH, el RNA que se comporta como DNA. A ambos los trata el tenofovir.

03Microbiología42 nm, cuatro genes solapados y un minicromosoma

Figura 1. El virión, las partículas subvirales y el mapa génico. Retén dos ideas: el suero contiene mil veces más HBsAg vacío que virus, y el gen S vive completo dentro del gen P — por eso una mutación de resistencia en la polimerasa puede cambiar de paso el antígeno de superficie.

Figura 2. Ciclo replicativo. El cccDNA es el archivo maestro; el pgRNA, la copia de trabajo. Suspender un análogo nucleós(t)ido devuelve el archivo a la imprenta: de ahí el flare hepático tras la interrupción abrupta.

Lo que hay que retener de la biología

HBeAg se traduce del mismo marco C que el core, pero se secreta y no forma parte del virión. Funciona como señuelo tolerogénico: cruza la placenta e induce tolerancia de las células T fetales, la razón de que la infección perinatal cronifique en más del 90 %.
HBx promueve la degradación del factor de restricción Smc5/6, transactiva NF-κB, ATF-2/CREB y la vía Ras-Raf-MAPK, y genera estrés oxidativo mitocondrial. No es un oncogén clásico, pero es el principal cooperador viral en la hepatocarcinogénesis.
Estabilidad: la sangre alcanza 10⁸–10¹⁰ viriones/mL y el virus sobrevive hasta 7 días en superficies secas. Está en semen, saliva, secreción cervical y lágrimas, pero no en orina, sudor ni heces salvo contaminación con sangre.
Variabilidad antigénica de examen: mutante precore G1896A → deja de fabricar HBeAg pese a replicar con fuerza (hepatitis crónica HBeAg-negativa); mutante de escape G145R en el determinante «a» → HBsAg que no liga anti-HBs (fallas de vacuna y de HBIG); rtM204V/I → resistencia a lamivudina.

04FisiopatologíaEl daño lo hace el linfocito, no el virus

Figura 3. Fases de la infección crónica (AASLD 2018). La ALT sube cuando el sistema inmune ataca, no cuando el virus se multiplica más: en la fase de tolerancia hay 10⁶ UI/mL con ALT normal y biopsia casi limpia, y por eso no se trata de rutina.

Mecanismo del daño

HBV no es citopático. Los linfocitos T CD8 restringidos por HLA-I lisan al hepatocito que expone péptidos virales; la necroinflamación es colateral.
Quien resuelve monta una respuesta CD4 y CD8 vigorosa y policlonal; quien cronifica, una respuesta débil y estrecha, con agotamiento marcado por PD-1 y CTLA-4 en el microambiente hepático.
La hepatitis fulminante es la paradoja del sistema: aclaramiento inmunológico masivo. El HBsAg puede ya ser negativo y quedar solo el anti-HBc IgM.
Hepatocito en vidrio esmerilado: citoplasma eosinófilo granular por acumulación de HBsAg en el retículo endoplásmico. Marcador histológico de infección crónica.

Persistencia y oncogénesis

cccDNA: minicromosoma nuclear estable. La «curación» clínica es funcional, no virológica; el DNA sigue detectándose en hígado años después.
Integración del DNA lineal en el genoma del hepatocito → inestabilidad cromosómica y expresión persistente de HBsAg y HBx.
HBx inactiva p53, inhibe la apoptosis, eleva las especies reactivas de oxígeno y activa vías proliferativas.
Por integración directa, el hepatocarcinoma puede aparecer sin cirrosis — rasgo que distingue a HBV de HCV y del alcohol.

Por qué reactiva con rituximab

El control del cccDNA es inmunológico, no farmacológico. Al depletar linfocitos B y T (rituximab, anti-TNF, esteroides >20 mg/día por más de un mes, quimioterapia, trasplante), el cccDNA reanuda la transcripción, reaparece el HBsAg y, al recuperarse la inmunidad, sobreviene una hepatitis grave por reconstitución. Se han descrito reactivaciones hasta 17 meses después de la última dosis.

Extrahepáticas: enfermedad por complejos inmunes

El exceso de HBsAg circulante forma inmunocomplejos: poliarteritis nodosa (asociación clásica, <1 %), glomerulonefritis membranosa (más que la membranoproliferativa), crioglobulinemia, y el pródromo tipo enfermedad del suero con fiebre, artralgias y urticaria. En niños, acrodermatitis papular de Gianotti-Crosti.

05Cuadro clínicoLa edad al contagio decide el destino

Incubación (28–180 días; media 12–14 semanas) Asintomática. Larga: distingue a HBV de la hepatitis A.
Pródromo Cuadro seudogripal con anorexia, náusea y dolor en hipocondrio derecho; en 10–20 % un síndrome tipo enfermedad del suero (fiebre, artralgias, exantema urticariforme) que precede a la ictericia.
Fase ictérica Ictericia y hepatomegalia dolorosa. ALT y AST de 1 000 a 2 000 U/L, con ALT > AST. El tiempo de protrombina es el mejor indicador pronóstico. Solo un tercio de los adultos se pone ictérico; dos tercios cursan subclínicos.
Convalecencia Los síntomas ceden en un mes y las transaminasas se normalizan en 1–4 meses. ALT persistentemente alta >6 meses = cronicidad.

Huésped	Presentación aguda	Riesgo de cronificar	Consecuencia
Recién nacido (perinatal)	Casi siempre asintomática; hepatitis sintomática excepcional antes del año	>90 %	Décadas de tolerancia inmune y máximo riesgo acumulado de cirrosis y HCC
Niño de 1 a 5 años	Ictericia en ~10 %	~30 %	Transmisión horizontal intrafamiliar en zonas de alta prevalencia
Adulto inmunocompetente	Ictericia en 30–80 %; anictérica en el resto	<5 %	Resolución con anti-HBs, pero el cccDNA persiste
Inmunodeprimido (VIH, diálisis, diabetes)	Con frecuencia anictérica — y la anictérica cronifica más	Alto	Progresión hepática acelerada; obligado cubrir HBV en el TAR
Embarazada	Sin mayor gravedad materna atribuible	—	Riesgo vertical: 70–90 % si HBeAg+, 12–25 % si HBeAg−, sin profilaxis

Complicaciones

Hepatitis fulminante <1 %: encefalopatía + INR >1,5. Mortalidad muy alta sin trasplante.
Cirrosis: hasta 40 % de los crónicos, más con coinfección HCV, HDV o VIH y con alcohol.
Hepatocarcinoma: HBV es la primera causa mundial y la única hepatitis que lo produce sin cirrosis. Vigilancia con ultrasonido ± AFP cada 6 meses en cirróticos, africanos >20 años, hombres asiáticos >40 y mujeres asiáticas >50, y con antecedente familiar de HCC.

Coinfección y superinfección por delta

Coinfección simultánea HBV + HDV: hepatitis aguda más grave, a veces bifásica, pero cronifica poco porque la hepatitis B aguda del adulto se resuelve.
Superinfección de un portador crónico de HBsAg: cronifica casi siempre, acelera la cirrosis y es causa clásica de fulminante.
Sospecha obligada ante deterioro brusco de un HBsAg positivo estable. Los otros dos diferenciales de ese escenario: reactivación por inmunosupresión y resistencia antiviral.

06DiagnósticoCinco marcadores, un algoritmo

Figura 4. Cinética serológica. La ventana es el intervalo en que el HBsAg ya desapareció y el anti-HBs aún no aparece: el único marcador positivo es el anti-HBc IgM. Es la pregunta clásica del examen.

Patrón	HBsAg	anti-HBs	anti-HBc	Interpretación
Aguda	+	−	IgM	HBeAg + y DNA alto; suele resolverse en el adulto
Ventana	−	−	IgM	Infección aguda con HBsAg ya negativo: no descartar por HBsAg negativo
Crónica	+ >6 m	−	IgG	Fase según HBeAg, DNA y ALT (ver figura 3)
Resuelta	−	+	IgG	Inmunidad natural. El cccDNA persiste: riesgo de reactivación
Vacunado	−	+	−	El anti-HBc negativo es lo que separa vacuna de infección pasada
anti-HBc aislado	−	−	+	Infección antigua con anti-HBs perdido · falso positivo · infección oculta · ventana

Pruebas virológicas

HBV DNA cuantitativo (UI/mL): define la fase, indica el tratamiento y monitoriza la respuesta. Umbrales operativos: 2 000 (portador inactivo frente a hepatitis HBeAg−), 20 000 (hepatitis HBeAg+) y 200 000 (indicación de tenofovir en el tercer trimestre).
HBeAg / anti-HBe: replicación e infectividad frente a seroconversión. Cuidado con el mutante precore, HBeAg− con DNA alto.
HBsAg cuantitativo y HBcrAg: marcadores emergentes de actividad del cccDNA.
Genotipo: útil solo si se plantea PEG-IFN (mejor respuesta con A y B).

Errores frecuentes

Pedir anti-HBc total y llamarlo «aguda»: solo la IgM distingue lo agudo o reciente.
Solicitar HBcAg en suero: no existe como prueba, el core no circula libre.
Etiquetar de portador inactivo a un HBeAg negativo sin medir el DNA.
Iniciar rituximab, anti-TNF o quimioterapia sin tamizar HBsAg y anti-HBc.
No solicitar anti-HDV, VIH y HCV en todo HBsAg positivo.

A quién tamizar

Todas las embarazadas en la primera consulta (repetir a las 28 semanas si hay riesgo); donantes de sangre y órganos; nacidos en zonas con prevalencia >2 % —México figura en esa lista de Mandell— y personas no vacunadas al nacer cuyos padres nacieron en zonas con prevalencia >8 %; usuarios de drogas inyectables y sus contactos; HSH e ITS; diálisis; personal de salud; VIH; hepatopatía o ALT alta sin causa; y antes de cualquier inmunosupresión.

07Tratamiento y prevenciónSuprimir de por vida o prevenir al nacer

Hepatitis aguda

Soporte. Se hospitaliza ante alteración del estado mental o INR en ascenso y se contacta a un centro de trasplante. Se considera antiviral solo en el curso grave o prolongado y en la falla hepática aguda.

Hepatitis crónica

A quién tratar

Fase inmunoactiva: HBeAg+ o HBeAg− con DNA elevado y ALT ≥2× el límite superior.
Cirrosis con DNA detectable, a cualquier nivel; con mayor razón si está descompensada.
Falla hepática aguda por HBV y hepatocarcinoma con HBV.
Profilaxis ante inmunosupresión y en el trasplante hepático.
Embarazada con DNA ≥200 000 UI/mL en el tercer trimestre.
No se trata de rutina la fase de tolerancia inmune (DNA altísimo, ALT normal): se vigila.

Con qué

Entecavir 0,5 mg/día vía oral (1 mg si hubo resistencia a lamivudina o hay descompensación).
Tenofovir disoproxilo (TDF) 300 mg/día — ajustar en insuficiencia renal — o tenofovir alafenamida (TAF) 25 mg/día, con mejor perfil renal y óseo.
PEG-IFN-α 180 µg subcutáneos por semana durante 48 semanas: curso finito, para el paciente joven con DNA bajo, ALT alta y genotipo A o B. Contraindicado en cirrosis descompensada.
Ya no se recomiendan lamivudina, telbivudina ni adefovir por resistencia. Con lamivudina, rtM204I/V aparece en más del 70 % a cinco años; tenofovir no tiene resistencia clínica descrita.
Duración: indefinida en cirrosis y en la hepatitis HBeAg−; en HBeAg+ sin cirrosis puede suspenderse tras la seroconversión a anti-HBe consolidada.

Tres reglas que no se rompen

Nunca suspender bruscamente un análogo: el rebote da flare hepático y hasta descompensación.
En coinfección VIH-HBV, el TAR debe incluir dos fármacos activos contra HBV: TDF o TAF + emtricitabina o lamivudina. Jamás lamivudina, emtricitabina o entecavir como único agente anti-HBV con VIH no suprimido: se seleccionan resistencias del VIH.
Antes de rituximab, anti-TNF o quimioterapia: tamizar y dar profilaxis con entecavir o tenofovir, incluso con anti-HBc aislado, manteniéndola de 12 a 18 meses después de la última dosis y vigilando ALT, HBsAg y DNA otros 6–12 meses.

Prevención

Vacuna

Recombinante de HBsAg, eficacia >90–95 %. Meta serológica: anti-HBs ≥10 mUI/mL.
Cartilla mexicana: dosis monovalente al nacer, en las primeras 24 horas, y hexavalente a los 2, 4 y 6 meses. La dosis de nacimiento es la intervención más costo-efectiva y la que la OMS recomienda universalmente.
Adultos: vacunación universal <60 años y a cualquier edad con factores de riesgo. Existe presentación con adyuvante CpG de dos dosis.
La titulación posvacunal se reserva a personal de salud, inmunodeprimidos, diálisis y contactos de HBsAg positivos.

Inmunoglobulina y profilaxis

Recién nacido de madre HBsAg+: HBIG 0,5 mL IM + vacuna dentro de las 12 horas, y completar el esquema. Baja la transmisión del 90 % a menos del 5 %.
Post-exposición percutánea, sexual o de mucosas en no inmune: HBIG 0,06 mL/kg cuanto antes, más la serie de vacuna.
Embarazo: TDF desde las 28–32 semanas hasta el puerperio si el DNA es alto; la vacuna y la HBIG del neonato no se omiten nunca.
La lactancia no está contraindicada si el recién nacido recibió su profilaxis.
Control de infecciones: precauciones estándar, tamizaje de donantes y desinfección de superficies —el virus aguanta 7 días secándose.

08Perlas de examenLo que se pregunta

Alto rendimiento

Único virus DNA humano que usa transcriptasa reversa; su polimerasa tiene actividad DNA- y RNA-dependiente.
Receptor NTCP; el genoma llega al núcleo como rcDNA y se convierte en cccDNA: base de la cronicidad, de la reactivación y de que no exista cura.
HBeAg = replicación e infectividad; no forma parte del virión; su paso transplacentario explica la tolerancia neonatal.
Anti-HBc IgM es el único marcador de la ventana; anti-HBc negativo con anti-HBs positivo = vacunado.
Daño inmunomediado por CD8; biopsia con hepatocitos en vidrio esmerilado.
Primera causa mundial de hepatocarcinoma, y la única que lo produce sin cirrosis.
Extrahepáticas: poliarteritis nodosa y glomerulonefritis membranosa.

Nemotecnias

«Las tres B» del contagio: Blood (sangre), Bedroom (sexual), Birthing (perinatal).

«s de sano, c de contagiado» — anti-HBs solo = vacunado sano; si además hay anti-HBc, hubo contacto real con el virus.

«e de esparcir» — HBeAg = el que esparce: alta carga, alta transmisión, peor pronóstico.

«90-30-5» — cronificación por edad: 90 % recién nacido, 30 % preescolar, <5 % adulto. La misma serie, invertida, sirve para la transmisión vertical con y sin profilaxis: 90 % → <5 %.

Trampas y escenario mexicano

HBsAg negativo no descarta hepatitis B aguda: puede estar en ventana o ser una fulminante que ya lo aclaró. Pide anti-HBc IgM.
HBeAg negativo no significa inactivo: el mutante precore replica a lo grande sin fabricar HBeAg. Mide el DNA.
«Resuelta» no es «erradicada»: el anti-HBc positivo con inmunosupresión obliga a profilaxis antiviral.
México tiene prevalencia general baja (~0,2–0,4 %), pero con focos en poblaciones indígenas de hasta 5–10 % y predominio de los genotipos F y H. El caso de examen no es el turista: es la embarazada sin tamizaje cuyo recién nacido pierde la ventana de las 12 horas.

Fuentes · Vault Jaibri 10_WIKI_INFECTOLOGIA/patogenos/Hepatitis_B.md · Mandell PPID 2025, cap. 152 (virus de la hepatitis B), cap. 119 (hepatitis viral) y cap. 50 (antivirales frente a virus de hepatitis) · Terrault et al., AASLD 2018 Hepatology 2018;67(4):1560-1599 · EASL J Hepatol 2017;67(2):370-398 · OMS, guías de hepatitis B crónica 2024 · DHHS, TAR en adultos con VIH 2024 (coinfección HBV) · First Aid for the USMLE Step 1 2025, pp. 170-171 · Pocket Medicine 9e, 2025.