Coronaviridae — Virus RNA

01HistoriaDel resfriado común a tres pandemias en veinte años

1965–1967 — Tyrrell y Bynoe cultivan el agente B814 del resfriado de un niño en cultivo de órgano de tráquea; Hamre y Procknow aíslan 229E de estudiantes de medicina resfriados; McIntosh recupera OC43. La microscopía electrónica muestra proyecciones en forma de pétalo: se acuña el nombre coronavirus, por la corona solar.
Noviembre de 2002 — brota el SARS en Guangdong. Se extiende a 29 países: 8096 casos probables y 774 muertes. Cuarentena, aislamiento y precauciones de barrera cortan la transmisión global en julio de 2003; el último caso conocido ocurre a mediados de 2004. Es la única de las tres emergencias que se erradicó.
2004–2005 — el impulso investigador post-SARS descubre dos coronavirus estacionales nuevos: HCoV-NL63 (α, en niños con crup) y HCoV-HKU1 (β).
Junio de 2012 — un hombre de Jeddah muere de neumonía e insuficiencia renal: nace el MERS-CoV. En 2015, un solo viajero desencadena en Corea del Sur un brote de 186 casos y 38 muertes, casi todo nosocomial. Hasta mayo de 2024: 2613 casos y 943 muertes.
Diciembre de 2019 → 2020 — SARS-CoV-2 emerge en Wuhan; la secuencia se publica el 10 de enero de 2020 y las primeras vacunas de RNAm se aprueban antes de que termine el año. A julio de 2024, >775 millones de casos y 7 millones de muertes notificadas a la OMS.

La lección de las tres emergencias

Tres betacoronavirus de murciélago saltaron al humano en menos de veinte años. Lo que decidió el desenlace no fue la letalidad sino dónde replica el virus: SARS-CoV necesitaba enfermedad de vía baja para contagiar y pudo contenerse; MERS-CoV se transmite mal entre humanos y depende de reintroducciones desde el camello; SARS-CoV-2 replica en la vía aérea alta y contagia antes de los síntomas, y por eso ninguna contención funcionó.

02TaxonomíaNidovirales → cuatro géneros, dos humanos

Orden: Nidovirales — de nidus, «nido», por el conjunto anidado de RNA mensajeros subgenómicos que comparten líder 5′ y cola poli-A 3′
Familia: Coronaviridae — de corona, por el halo de espículas en tinción negativa. Los torovirus salieron de aquí y hoy son Tobaniviridae
Subfamilia: Orthocoronavirinae: géneros Alpha-, Beta-, Gamma- y Deltacoronavirus. Gamma y delta son de aves y cerdos
Subgéneros β: Embecovirus (OC43, HKU1) · Sarbecovirus (SARS-CoV, SARS-CoV-2) · Merbecovirus (MERS-CoV) · Nobecovirus · Hibecovirus

Betacoronavirus5 especies humanas

SARS-CoV-2 (COVID-19) y SARS-CoV — sarbecovirus; ambos usan ACE2. Origen en murciélago con paso por civeta de palma y perro mapache en el caso de SARS-CoV.

MERS-CoV — merbecovirus emparentado con los CoV de murciélago HKU4 y HKU5; usa DPP-4. Reservorio operativo: el dromedario, infectado en toda la península arábiga y África.

HCoV-OC43 y HCoV-HKU1 — embecovirus del resfriado común; los únicos humanos que conservan la proteína hemaglutinina-esterasa (HE).

Alphacoronavirus2 especies humanas

HCoV-229E — receptor aminopeptidasa N. Se aisló de estudiantes de medicina resfriados; existen coronavirus emparentados en camellos.

HCoV-NL63 — la excepción del género: usa ACE2, igual que los sarbecovirus, pero se queda confinado a la vía aérea superior y no produce neumonía grave. Es el que se asocia preferentemente a crup en el niño.

229E y NL63 divergieron de un precursor común de murciélago hace unos 1000 años.

Ancla de memoria

Los subgéneros β nombran a su síndrome: SARbeco → SARS, MERbeco → MERS, EMbeco → Estacionales. Y los cuatro estacionales se agrupan en dos pares: «229E y NL63 son alfa; OC43 y HKU1 son beta».

03MicrobiologíaEl genoma RNA más grande y el único con corrector

Figura 1. Virión y genoma. Retén el orden 5′–ORF1a/1b–(HE)–S–E–M–N–3′ y las tres dianas: la proteasa (nirmatrelvir), la polimerasa (remdesivir, molnupiravir) y la espiga (vacunas y anticuerpos).

Biología esencial

Genoma: +ssRNA de ~30 kb, poliadenilado y directamente infeccioso — el RNA desnudo, introducido en una célula, genera virus. Es el mayor genoma RNA conocido después de los demás nidovirus.
El corrector de pruebas: nsp14 (ExoN) es una exonucleasa 3′–5′ que corrige errores. La tasa de mutación baja a ~2 × 10⁻⁶ por sitio y ciclo, muy inferior a la de otros virus RNA. Sin ExoN, un genoma de 30 kb sería inviable. Su contrapartida: la recombinación entre virus que coinfectan una célula es frecuentísima y es el motor real de la variación.
Transcripción anidada: todos los mRNA subgenómicos comparten un líder 5′ y la misma cola 3′; solo se traduce la porción única de cada uno. De ahí el nombre del orden.
Dos rutas de entrada: endosomal dependiente de pH ácido y catepsina L, o directa en la membrana plasmática mediada por la serina-proteasa TMPRSS2, independiente de pH. El epitelio humano usa la segunda; las células Vero-E6 de laboratorio, la primera. Toda la historia de la cloroquina cabe en esa diferencia.
Ciclo citoplásmico en vesículas de doble membrana; el ensamblaje ocurre por gemación hacia el ERGIC y la salida es por la vía exocítica, dependiente de la proteína E.
Estabilidad: MERS-CoV sigue siendo detectable en superficies duras al menos 48 horas, lo que explica el peso de la higiene de superficies en el brote hospitalario.
Variabilidad antigénica: la presión inmune poblacional selecciona sustituciones en el RBD de la espiga. Consecuencia práctica: las variantes anulan a los anticuerpos monoclonales pero no a los antivirales, que atacan proteasa y polimerasa, mucho más conservadas.

Por qué falló la cloroquina

El estudio in vitro que la puso de moda usó células Vero-E6, donde el virus entra por el endosoma —justo la vía que la cloroquina bloquea al alcalinizarlo—. En el epitelio respiratorio humano el virus entra por la vía directa de TMPRSS2, insensible al pH. El fármaco nunca tuvo el blanco delante. Ningún ensayo clínico mostró beneficio.

04FisiopatologíaPrimero el virus, después la respuesta

Figura 2. Las dos fases de COVID-19 grave. La mayoría de los errores terapéuticos son errores de cronología: antiviral tarde o esteroide temprano.

Puerta de entrada Epitelio ciliado nasal, donde ACE2 y TMPRSS2 se coexpresan en gradiente descendente de nariz a alvéolo. Ese gradiente explica que la mayoría de las infecciones se queden arriba y sean leves. SARS-CoV, en cambio, replicaba poco en la vía alta —por eso no daba rinorrea ni odinofagia y por eso se pudo contener—.
Evasión de la inmunidad innata MDA5 y RIG-I reconocen el RNA de doble cadena, pero varias proteínas no estructurales antagonizan esa señalización, bloquean la entrada de IRF-3 al núcleo e inhiben la vía JAK-STAT. El resultado es un interferón tipo I/III tardío: el virus gana ventaja en los primeros días.
Inmunopatología Al retrasarse el interferón, la respuesta llega tarde y desproporcionada: IL-6, TNF-α, IL-1β y CXCL10 sostenidas —la «tormenta de citocinas»—, con PCR, dímero D, LDH y ferritina altas. En el pulmón hay daño alveolar difuso con fase exudativa y luego organizativa. La linfopenia es la regla y la neutrofilia predice mal desenlace.
Daño endotelial y trombosis La endotelitis explica el riesgo trombótico, máximo en la infección aguda pero persistentemente elevado durante meses.
Órganos blanco propios de cada virus En SARS hubo virus en sangre, bazo, ganglio, riñón e intestino, con necrosis de la pulpa blanca esplénica y arteritis de vaso pequeño; en COVID-19 el virus rara vez se detecta fuera del aparato respiratorio en las autopsias. En MERS, DPP-4 se expresa mucho en el riñón, lo que acompaña a la lesión renal aguda tan característica.

MIS-C — un fenómeno postinfeccioso

Aparece 2 a 6 semanas después del cuadro agudo, con pico poblacional un mes después del pico de casos.
Muchos pacientes tienen serología positiva pero PCR negativa: es respuesta inmune aberrante, no efecto citopático directo.
Incidencia estimada: 316 por millón de infecciones en menores de 21 años.

PASC / COVID persistente

Definición OMS: síntomas nuevos o persistentes a los 3 meses, que duran ≥2 meses y no se explican por otro diagnóstico.
Mecanismo propuesto: persistencia de proteínas y RNA virales en tejidos, inflamación crónica, autoanticuerpos y daño no reparado.
Menos linfocitos T de memoria efectora anti-N, -M y -S que en los convalecientes sin PASC.

05Cuadro clínicoCuatro virus banales y tres emergencias

Coronavirus estacionales

Responsables de ~15 % de los resfriados del adulto, hasta 35 % en el pico invernal. Incubación 2–4 días; máximo de síntomas y de excreción al día 3–4; duración media 7 días.
Clínicamente indistinguibles del rinovirus, salvo por una incubación algo más larga y menor rinorrea mucopurulenta. En voluntarios, la mitad de los infectados con 229E desarrolló resfriado: la infección asintomática es común a toda edad.
Cuadros graves atribuibles: bronquiolitis y neumonía en el lactante, otitis y exacerbación de asma en el niño, exacerbación de EPOC y bronquitis en el adulto, cuadro seudogripal y neumonía en el anciano —OC43 parece más agresivo que 229E en este grupo— y neumonía en el inmunodeprimido.
NL63 → crup es la asociación de examen. La encefalitis por OC43 solo está documentada en un lactante con inmunodeficiencia combinada grave: no hay evidencia sólida de enfermedad neurológica por coronavirus estacionales.
Reinfección: ocurre desde los 6 meses, con intervalos medios de 37 semanas a 5–8 años según la serie, por caída rápida de los anticuerpos.

	Estacionales (229E, OC43, NL63, HKU1)	SARS-CoV (2002-04)	MERS-CoV (2012→)	SARS-CoV-2 (2019→)
Incubación	2–4 d	4–7 d (hasta 10–14)	7 d (2–17)	5.2 d → 3.5 d con ómicron
Vía alta	Rinorrea, odinofagia: el cuadro completo	Ausente — no replica arriba	Escasa	Congestión, odinofagia, anosmia y disgeusia
Cuadro grave	Bronquiolitis, exacerbación de EPOC/asma	Neumonía → SDRA en ~25 %; 25 % con diarrea	Neumonía + lesión renal aguda; derrame pleural = peor pronóstico	Neumonía, SDRA, trombosis, miocarditis
Letalidad	≈0	9–12 % · hasta 50 % en >65 años o con comorbilidad · 0 % en <24 años	~36 % global · 58–78 % en UCI	IFR 0.002 % (10 a) → 15 % (85 a)
Transmisión	Comunitaria, invernal	Nosocomial y superdispersión; solo con enfermedad baja	Nosocomial y desde el camello; mala transmisión familiar	Comunitaria, presintomática y asintomática
Niños	Los más infectados; NL63 → crup	Cuadro más leve que el del adulto	Leve o subclínico	Leve; riesgo diferido de MIS-C
Embarazo	Sin particularidad	Grave, alta mortalidad materna y fetal; sin transmisión congénita	Muerte fetal y materna descritas	Factor de riesgo de progresión

COVID-19: lo que hay que reconocer

Síntomas típicos: fiebre o escalofríos, congestión y rinorrea, tos, fatiga, pérdida del olfato y del gusto, náusea y vómito. Menos frecuentes: odinofagia, cefalea, mialgias, diarrea, exantema, conjuntivitis.
Datos de alarma: dificultad respiratoria, disnea, dolor u opresión torácica persistente, confusión, pérdida del habla o de la movilidad, cianosis.
Factores de riesgo de progresión, por orden de peso: la edad por encima de todos, después obesidad (HR 1.92 con IMC >40), diabetes, enfermedad renal —máximo riesgo con diálisis—, cáncer, cardiopatía, EPOC, tabaquismo activo e inmunosupresión. Sin vacunar es, por sí mismo, el predictor más fuerte una vez disponibles las vacunas.
Ómicron es menos grave que delta en poblaciones comparables (aOR 0.56 para enfermedad grave), aunque parte del efecto es inmunidad previa.
Rebote: ocurre también sin tratamiento — 12 % de rebote virológico y 27 % de rebote sintomático en brazos placebo. Tras nirmatrelvir/r se describe en 5–15 %; el curso suele ser leve y no se repite el ciclo, se reaisla 5 días.

MIS-C frente a Kawasaki

Mediana de edad 8–9 años (Kawasaki: <5) y previamente sanos, al revés que el COVID-19 grave pediátrico.
Debut gastrointestinal: dolor abdominal, vómito, diarrea; después hipotensión, disfunción del ventrículo izquierdo y choque.
Troponina y BNP muy elevados; aneurismas coronarios menos frecuentes que en Kawasaki, pero choque y disfunción sistólica mucho más.
60–80 % ingresa a UCI y 40–60 % requiere inotrópicos, pero la mortalidad es de 1–2 % y la disfunción sistólica se resuelve en la mayoría hacia el día 7.

El inmunodeprimido

Menor efectividad vacunal, títulos bajos o indetectables y seroconversión pobre en trasplantados tras dos dosis. El problema mayor es la infección persistente: en personas con VIH sin TAR y CD4 bajos, o en hematológicos, el virus replica durante meses y acumula mutaciones — el mecanismo con el que se generan variantes nuevas. En infección grave prolongada en UCI, sospecha CAPA (aspergilosis pulmonar asociada a COVID-19): incidencia 5–30 %, favorecida por ventilación, dexametasona y anti-IL-6, con mortalidad cercana al 50 %.

06DiagnósticoRT-PCR positiva no siempre significa contagioso

Muestra	Prueba	Rendimiento y matices
Nasofaringe, cornete medio o narinas anteriores	RT-PCR (genes N, S, E, ORF1a/1b)	Estándar de referencia. Nasofaringe, cornete medio y narinas anteriores rinden parecido: elige la que tolere el paciente. Permanece positiva >14 días y hasta meses sin virus viable.
Narinas anteriores	Antígeno rápido (30 min)	Menos sensible que la RT-PCR, pero buena justo cuando importa: días 1–7 de síntomas y carga alta (Ct <25), que es cuando se transmite. No para tamizar asintomáticos sin exposición de riesgo.
Vía aérea baja (esputo, aspirado traqueal, BAL)	RT-PCR	Preferible en MERS y en el intubado. En MERS el pico de carga es hacia el día 10 y el RNA persiste >21 días en enfermedad grave.
Suero	Serología (ELISA, IFA, neutralización)	Inútil para el diagnóstico agudo. En SARS la IgG aparecía a los ~10 días y era universal a las 4 semanas. En MERS se vuelve diagnóstica solo a las 2–3 semanas y es transitoria en cuadros leves, por lo que subestima la prevalencia; la respuesta T dura más y estima mejor. En SARS se detectaron anticuerpos y células T 17 años después.
Panel multiplex respiratorio	RT-PCR sindrómica	Es la única forma práctica de identificar los coronavirus estacionales, que casi nunca se buscan aislados. Recuerda la coinfección frecuente con rinovirus, VSR, hMPV, adenovirus, parainfluenza e influenza.
Cultivo	Vero E6, LLC-MK2, epitelio ciliado primario	SARS-CoV, MERS-CoV y SARS-CoV-2 se aislaron en Vero. Los estacionales crecen mal. Hoy es herramienta de investigación y de bioseguridad, no de clínica.

Errores frecuentes

Usar el Ct como carga viral. IDSA y AMP lo desaconsejan: los umbrales y límites de detección varían entre plataformas y laboratorios.
Confundir RNA con virus vivo. Una PCR positiva prolongada no indica contagiosidad ni obliga a prolongar el aislamiento.
Descartar con un antígeno negativo en las primeras 48 h de síntomas: repite la prueba o pide RT-PCR si la sospecha es alta.
Serología para MERS en enfermedad leve: puede ser negativa aunque haya habido infección.

A quién probar

Tres escenarios, de mayor a menor probabilidad pretest: (1) cualquier persona con síntomas compatibles, con independencia de su estado vacunal; (2) contacto estrecho asintomático de un caso conocido o probable —el CDC lo define como estar a menos de 2 metros durante ≥15 minutos acumulados en 24 horas—; (3) asintomático tras un entorno de alto riesgo (vuelo, concierto, espacio cerrado y mal ventilado). En MERS, el dato que dispara la prueba es viaje a la península arábiga o contacto con dromedario en las dos semanas previas: sin ese antecedente, la neumonía grave por MERS es clínica y radiológicamente indistinguible de cualquier otra.

07Tratamiento y prevenciónAntiviral temprano, esteroide solo si hay hipoxemia

Figura 3. Escalera terapéutica de COVID-19. La regla de oro: el antiviral pierde valor conforme sube el escalón y el inmunomodulador lo gana. El monoclonal pemivibart es profilaxis preexposición para el inmunodeprimido, no tratamiento.

Nirmatrelvir/ritonavir — detalles que se preguntan

300/100 mg VO cada 12 h por 5 días, iniciados dentro de los primeros 5 días de síntomas. Nirmatrelvir inhibe la Mpro (3CLpro, nsp5); el ritonavir no tiene actividad antiviral aquí, solo bloquea CYP3A4.
TFG 30–59: reducir a 150/100 mg BID. TFG <30: no recomendado. Child-Pugh C: no recomendado.
Disgeusia metálica es el efecto adverso emblemático.
Interacciones por CYP3A4, la trampa número uno: contraindicados simvastatina, lovastatina, amiodarona, dronedarona y rifampicina; niveles tóxicos de tacrolimus, ciclosporina, sirolimus; riesgo de sangrado con rivaroxabán y apixabán; los anticonvulsivantes inductores anulan el fármaco.
En el trasplantado, no lo prescribas sin farmacia de trasplante: la alternativa práctica es remdesivir IV 3 días.

Vacunas

El antígeno de todas es la espiga fijada en conformación prefusión con dos prolinas (S-2P), un diseño desarrollado antes para MERS-CoV y que estaba listo cuando llegó la secuencia.
BNT162b2: 30 µg, dos dosis a 3 semanas, eficacia 95 % en >43 000 participantes. mRNA-1273: 100 µg, dos dosis a 4 semanas, eficacia 94 %.
Otras plataformas: vector adenoviral no replicante, proteína recombinante con adyuvante (NVX-CoV2373) e inactivadas.
Miocarditis y pericarditis tras RNAm: 22.4 casos por millón de dosis de BNT162b2 y 31.2 por millón de mRNA-1273, sobre todo tras la segunda dosis y en varones de 16 a 24 años; curso benigno, sin muertes notificadas. Compara: la miocarditis tras la infección se estima en ~40 por millón, y esta sí se acompaña de pericarditis y arritmias.
Las vacunas de vector adenoviral se asociaron a trombosis con trombocitopenia y a síndrome de Guillain-Barré, lo que llevó a preferir las de RNAm.
Inmunodeprimido: serie primaria de dos o tres dosis según fabricante, más al menos una dosis de la formulación actualizada.

Los otros coronavirus

Estacionales: no hay antiviral indicado. La única maniobra en el inmunodeprimido grave es reducir transitoriamente la inmunosupresión.
MERS-CoV: solo soporte. La combinación de interferón α2b con ribavirina mejoró la supervivencia a 14 días pero no a 28. Remdesivir y molnupiravir son activos in vitro y en animales y serían la opción si se administraran temprano. Hay vacunas humanas inmunógenas en fase I y una vacuna basada en virus de la viruela del camello probada en dromedarios: como la mayoría de los casos primarios vienen del animal, vacunar camellos jóvenes puede proteger mejor a la población que vacunar personas.
SARS-CoV: en 2003 se usaron esteroides y ribavirina empíricamente; hoy sabemos que la ribavirina carece de actividad y que el esteroide temprano probablemente empeoró los desenlaces. Si reemergiera, se trataría como COVID-19.
Control de infecciones: precauciones de gota y contacto, con precauciones aéreas en procedimientos generadores de aerosol. Fue exactamente esto lo que cortó la cadena del SARS en 2003 y lo que contiene los brotes de MERS, donde la transmisión es predominantemente hospitalaria.

08Perlas de examenLo que se pregunta

Alto rendimiento

Receptores: ACE2 (SARS-CoV, SARS-CoV-2 y NL63), DPP-4 (MERS), aminopeptidasa N (229E). Todos son ectopeptidasas abundantes en el epitelio respiratorio y entérico.
nsp14 ExoN es la exonucleasa correctora: única entre los virus RNA. Permite un genoma de 30 kb y baja la tasa de mutación a ~2 × 10⁻⁶ por sitio y ciclo.
La espiga es el único antígeno neutralizante. Por eso las variantes anulan monoclonales pero no antivirales.
NL63 → crup. OC43 y HKU1 → los únicos con HE.
Dexametasona 6 mg/día hasta 10 días solo si hay hipoxemia; añade tocilizumab 8 mg/kg o baricitinib 4 mg/día si escala rápido con marcadores inflamatorios altos.
MERS es la zoonosis del dromedario con amplificación nosocomial; SARS-CoV es el único coronavirus humano erradicado.

Nemotecnias

«S-E-M-N» — el orden de las cuatro estructurales en el tercio 3′ del genoma: Spike, Envelope, Membrane, Nucleocapsid. La HE, cuando está, va delante de la S.

«ACE-2 para el que baja, DPP-4 para el riñón» — ACE2 lleva a los sarbecovirus al alvéolo; DPP-4, muy expresado en riñón, explica la lesión renal aguda del MERS.

«Antes del 7, antiviral; después del 7, antiinflamatorio» — la regla que resuelve la mitad de los casos clínicos de COVID-19.

«Corona = corrector» — el único virus RNA con proofreading; por eso tiene el genoma más grande y por eso muta menos de lo que su fama sugiere.

Trampas y escenario mexicano

Esteroide en el ambulatorio. En la fase viral prolonga la replicación y empeora el desenlace: en SARS ya se había demostrado el daño. El esteroide empieza con la hipoxemia, no con la fiebre.
Ct como carga viral y PCR positiva prolongada como contagiosidad: dos errores distintos con la misma raíz.
Paxlovid en el trasplantado sin revisar interacciones: el tacrolimus se dispara. Y rebote no es resistencia: no se repite el ciclo.
Escenario mexicano: México figuró entre los diez países con mayor mortalidad por COVID-19 per cápita. La auditoría de causas de muerte mostró que buena parte del exceso de mortalidad no se atribuía a SARS-CoV-2, sino a atención médica diferida de otras enfermedades — el costo indirecto de la pandemia. A escala global se estimaron 12.3 millones de muertes en exceso por encima de los 5.94 millones notificados hasta finales de 2021.
Con la vacuna disponible, el predictor más potente de mortalidad dejó de ser una comorbilidad y pasó a ser no estar vacunado, sobre todo por encima de los 60 años.

Fuentes · Vault Jaibri 10_WIKI_INFECTOLOGIA/patogenos/SARS_CoV_2.md, farmacos/Nirmatrelvir_ritonavir.md, farmacos/Remdesivir.md, farmacos/Dexametasona.md, sindromes/CAPA.md · Mandell PPID 10e (2025), cap. 162 (coronavirus, SARS y MERS), cap. 133 (epidemiología y manifestaciones clínicas de COVID-19), cap. 134 (inmunología y diagnóstico de SARS-CoV-2), cap. 136 (tratamiento y prevención de COVID-19) y cap. 122 (VIH y COVID-19) · Gottlieb et al., N Engl J Med 2022 (PINETREE, remdesivir ambulatorio) · RECOVERY Collaborative Group (dexametasona) · Consenso ECMM/ISHAM 2020-2021 para CAPA · Guías de tratamiento de COVID-19 de NIH, CDC y OMS.