Kolmioviridae — Virus RNA

01HistoriaUn antígeno de más en el hígado de Turín

1977 — Mario Rizzetto identifica en hepatocitos de portadores italianos de HBsAg un antígeno nuclear que no era HBsAg, ni HBcAg, ni HBeAg. Lo llamó antígeno delta y supuso al principio que era un marcador más del propio VHB.
Poco después queda claro que se trata de un virus pasajero que acompaña al VHB y que necesita el HBsAg para transmitirse: nace el concepto de virus satélite en patología humana.
Al secuenciarse, el genoma resulta circular y emparentado estructuralmente con viroides y virusoides de plantas. Ningún otro virus humano se le parece.
Desde los años ochenta la prevalencia mundial cae de forma sustancial, no por un fármaco sino por el control del VHB: vacunación masiva, tamizaje universal de HBsAg en bancos de sangre y mejores condiciones socioeconómicas. El HDV prácticamente desapareció entre politransfundidos y hemofílicos de países de alto ingreso.
2020 — la Comisión Europea aprueba bulevirtide (Hepcludex, antes Myrcludex B), primer antiviral dirigido contra el HDV; el ensayo fase 3 MYR301 se publica en 2023. No estaba aprobado en Estados Unidos al cierre de Mandell 10.ª ed.

Por qué esta historia se pregunta

El HDV es el ejemplo canónico de complementación viral: un virus con proteína no funcional —aquí, sin envoltura propia— es rescatado por otro que se la presta. Y es el único virus humano cuya vacuna es la de otro virus: al impedir la infección por VHB, la vacuna recombinante de HBsAg vuelve imposible la infección por delta.

02TaxonomíaUna familia, un género, un virus humano

Familia: Kolmioviridae — del finés kolmio, «triángulo», por la letra griega delta (Δ). Reclasificación reciente: durante décadas el HDV figuró como «género sin familia asignada».
Género: Deltavirus
Especie humana: Virus de la hepatitis D (HDV) — el único miembro con patología humana conocida
Clasificación funcional: Agente subviral satélite: no es un viroide (codifica una proteína) ni un virus completo (no codifica envoltura ni polimerasa)

Virus de la hepatitis DDeltavirus · 8 genotipos

La divergencia entre genotipos alcanza el 20–40 %, mayor que la de muchos virus considerados especies distintas. El genotipo predice la gravedad, y la distribución geográfica es la clave para leer el caso clínico.

Genotipo	Dónde	Comportamiento
HDV-1	Prácticamente todos los continentes; el más frecuente del mundo. Cuatro subgenotipos.	Enfermedad grave: cirrosis, hepatitis fulminante y muerte
HDV-2 y HDV-4	Asia	Los más benignos
HDV-3	Norte de Sudamérica, sobre todo la cuenca amazónica	La forma más grave descrita — el genotipo con firma latinoamericana
HDV-5	África occidental y subsahariana	Segundo genotipo más común tras el 1
HDV-6 a HDV-8	África central	Predominantes solo en esa región

Ancla de memoria

Tres «virus prestados» que hay que distinguir: el HDV pide prestada la envoltura al VHB; los virus defectivos interferentes piden prestado todo al virus parental; los viroides de plantas no piden nada porque no codifican proteína alguna. El HDV está justo en medio: una proteína propia, cero envoltura propia, cero polimerasa propia.

03Microbiología1 680 nucleótidos, una proteína, ninguna polimerasa

Figura 1. El virión del HDV. Todo lo que está por fuera es del virus B; todo lo que está por dentro es del delta. De ahí se deducen sus dos dependencias: no puede entrar ni salir sin HBsAg, aunque una vez dentro replica su RNA por su cuenta.

Entrada y hepatotropismo

La entrada del HDV es idéntica a la del VHB: el L-HBsAg de su envoltura se une al receptor NTCP del hepatocito y la partícula se internaliza por endocitosis. Ya en el citoplasma, el RNA se libera y el HDAg lo transloca al núcleo gracias a su señal de localización nuclear. El rango de huésped queda limitado a las especies que soportan hepadnavirus y pueden aportar HBsAg en trans: la marmota infectada con virus de la hepatitis de la marmota y el chimpancé son los modelos clásicos.

Replicación: un RNA copiado por una polimerasa de DNA

El genoma no codifica proteína Es el RNA antigenómico, complementario, el que lleva el marco de lectura del HDAg y una secuencia de ~85 nucleótidos con actividad de ribozima.
Sin polimerasa propia El HDV secuestra la RNA polimerasa II del huésped —diseñada para leer DNA— y la obliga a usar RNA como molde para el mRNA del HDAg y para la síntesis de RNA genómico; la síntesis antigenómica probablemente use también Pol I.
Doble círculo rodante El molde circular genera transcritos lineales multiméricos que la ribozima corta en monómeros; estos se ligan en círculo para formar el antigenoma, que a su vez sirve de molde para nuevos genomas.
Edición por ADAR1 Una enzima celular edita un nucleótido y prolonga el marco de lectura: aparece el L-HDAg con 19 aminoácidos extra. Es el interruptor que apaga la replicación y enciende el ensamblaje.
Morfogénesis en el retículo endoplásmico El L-HDAg prenilado interactúa con el S-HBsAg, la ribonucleoproteína se envuelve y el virión maduro se libera.

Cifras que definen la infección

≈300 000 copias de RNA genómico por hepatocito infectado; diez veces menos antigenómico.
≈90 % de los viriones producidos son no infecciosos, porque el ensamblaje puede ocurrir sin L-HBsAg y les falta el dominio pre-S1.
El HDV existe como enjambre de cuasiespecies en cada persona; la región C-terminal del L-HDAg es la más variable — y la causa de falsos negativos en RT-PCR.

El delta apaga al B

Tanto L-HDAg como S-HDAg reprimen dos regiones potenciadoras del VHB y activan el gen MxA, que frena la salida del mRNA del VHB desde el núcleo. Consecuencia clínica directa: en la hepatitis D crónica el HDV es el virus dominante, el HBV-DNA sérico suele ser bajo y la mayoría de los pacientes son HBeAg negativos.

04FisiopatologíaCoinfección se resuelve, sobreinfección cronifica

Figura 2. Las dos rutas del delta. La diferencia no está en el virus sino en el terreno: cuando el VHB llega al mismo tiempo, la respuesta inmune que elimina al B elimina también al D; cuando el hígado ya es un portador crónico, el HDV encuentra HBsAg ilimitado y se queda.

Mecanismo del daño: honestamente, no está resuelto

La evidencia sobre citopatía directa es contradictoria: la expresión de HDAg es tóxica en líneas celulares, pero inocua en ratones transgénicos.
En 80 personas con genotipo 1, la carga de RNA HDV no se asoció con la gravedad del daño hepático — argumento contra el efecto citopático directo.
La respuesta adaptativa probablemente contribuye: el grado de infiltrado en espacios porta y lobulillos correlaciona con la tinción de HDAg en el hígado. Pero en otro estudio las respuestas T específicas se asociaron a ALT más bajas.

Respuesta inmune

Innata: MDA5 reconoce las formas complejadas del RNA (probablemente vía S-HDAg) y desencadena IFN-β (tipo I) e IFN-λ (tipo III); los genes estimulados por interferón limitan la diseminación del virus por división celular.
Adaptativa: los CD8 específicos son detectables en la infección resuelta, no en la crónica; la cronicidad se asocia a perfil Th2 con IL-10. El control parece exigir respuesta Th1.
Los anticuerpos no protegen: la IgM anti-HDV alta acompaña a la viremia elevada y al daño; la IgG anti-HDV, a un curso más favorable, pero las marmotas inmunizadas con HDAg recombinante quedaron solo parcialmente protegidas.

Aceleración de la historia natural

Una vez establecida la hepatitis D crónica, todo va más rápido que en la monoinfección por VHB: cirrosis en 50–70 % a 5–10 años (≈3 veces más), doble riesgo de descompensación una vez instalada la cirrosis y un riesgo de hepatocarcinoma 1.28–2.77 veces mayor, probablemente reflejo de la mayor tasa de cirrosis. Son típicas la esplenomegalia, las transaminasas altas y la viremia elevada. La triple infección VIH / VHB / HDV acelera aún más el daño, con más CHC y mayor mortalidad que el VIH solo.

05Cuadro clínicoLa hepatitis viral que más fulmina

Tras la exposición hay un periodo de incubación de 3 a 7 semanas. A partir de ahí, la presentación depende por completo de si el hígado ya albergaba VHB.

	Coinfección (VHB + HDV a la vez)	Sobreinfección (HDV sobre VHB crónico)
Incubación	45–160 días, la del VHB	Corta: 2–8 semanas — no hay incubación protectora
Presentación	Hepatitis aguda autolimitada, indistinguible de la B. Puede verse un patrón bifásico de ALT: primero el VHB, después el HDV	Hepatitis aguda grave en un portador conocido; a menudo interpretada erróneamente como «reactivación del B»
Cronicidad	Solo 4–5 %; recuperación completa en el resto	Más del 90 %
Fulminante	Rara, pero descrita	10 veces más frecuente que en coinfección; necrosis hepática masiva con mortalidad cercana al 80 % sin trasplante
Serología	HBsAg+, IgM anti-HBc positiva, anti-HDV+	HBsAg+, IgM anti-HBc negativa, anti-HDV+
Pronóstico	Bueno en la gran mayoría	Malo: cirrosis acelerada y CHC

Hepatitis D crónica

Curso acelerado respecto a la monoinfección por VHB, con esplenomegalia, transaminasas persistentemente altas y viremia elevada.
La carga de RNA HDV no predice la fibrosis, aunque en un estudio sí aumentó el riesgo de CHC. El curso lo modulan el genotipo del HDV (grave el 1 y el 3, benignos el 2 y el 4) y también el genotipo del VHB.
Curiosidad con utilidad clínica: cuando el HDV se aclara tras una sobreinfección, la pérdida de HBsAg es más frecuente que en la monoinfección por VHB.

Cuándo pensar en delta a pie de cama

Portador crónico de HBsAg que hace una hepatitis aguda inexplicada.
ALT/AST desproporcionadamente altas con HBV-DNA bajo o indetectable — la firma de la interferencia viral.
HBsAg+ que progresa a cirrosis más rápido de lo esperado.
Falla hepática aguda de causa viral: el HDV es la etiología viral con mayor tasa de fulminancia.

Poblaciones de mayor prevalencia

Personas que se inyectan drogas, hombres que tienen sexo con hombres, personas con VIH (más prevalencia que en la monoinfección por VHB), trabajadoras y trabajadores sexuales, personas en hemodiálisis, anti-VHC positivos, y quienes ya tienen cirrosis o hepatocarcinoma. Migrantes de Oriente Medio, África, Europa del Este y Asia central concentran los casos en América y Europa; en el Mediterráneo el perfil es de pacientes mayores, y en el norte de Europa, de jóvenes que se inyectan drogas.

Un dato que confunde

Hasta el 30 % de los coinfectados VHB-HDV tienen anticuerpos anti-VHC, pero en un estudio el 84 % tenía RNA de VHC indetectable: en la triple infección el HDV se impone y suprime a los otros. No se debe concluir hepatitis C activa a partir de una serología positiva en este contexto.

06DiagnósticoAnticuerpo para tamizar, RNA para confirmar

Figura 3. Algoritmo diagnóstico. La única puerta de entrada es acordarse de pedirlo: el anti-HDV no se solicita si nadie piensa en el delta ante un HBsAg positivo.

Muestra	Prueba	Rendimiento y matices
Suero	anti-HDV IgG (inmunoensayo enzimático)	Prueba de tamizaje. Se vuelve detectable en los 2 primeros meses, cuando desaparece la IgM. Persiste años: un positivo no distingue infección activa de exposición pasada.
Suero	RNA HDV por RT-PCR en tiempo real	Único modo de establecer infección crónica. Ojo: la viremia fluctúa y la variabilidad de secuencia del enjambre de cuasiespecies genera falsos negativos.
Suero	IgM anti-HDV	Su lugar es el RNA negativo con alta sospecha de HDV crónico. Los títulos altos acompañan a la viremia elevada, ALT/AST altas y mayor daño hepático.
Suero	HBsAg cuantitativo · HBV-DNA · genotipo HDV	El HBsAg <1 000 y una caída robusta del RNA HDV en tratamiento predicen respuesta virológica al interferón. El HBV-DNA suele ser bajo y el paciente, HBeAg negativo.
Hígado	HDAg por inmunohistoquímica · RNA hepático	La eliminación del RNA HDV del hígado es el objetivo ideal del tratamiento, pero la biopsia es difícil de obtener; por eso se usa el RNA sérico como sustituto.

Regla operativa

Pedir anti-HDV total al menos una vez a toda persona con HBV. Si el anticuerpo sale positivo, confirmar con RNA HDV. Las guías europeas y asiáticas ya recomiendan el tamizaje universal en HBsAg+; la AASLD lo restringe a grupos de riesgo, pero la práctica razonable es tamizar a todos, porque los estudios de prevalencia mundial subestiman la carga precisamente por falta de tamizaje sistemático y por la escasa disponibilidad de pruebas de RNA en los países de mayor endemicidad.

07Tratamiento y prevenciónInterferón por norma, bulevirtide por diana

Objetivo terapéutico

El ideal es eliminar el RNA HDV del hígado. Como la biopsia repetida es impracticable, el criterio de valoración aceptado es el RNA HDV indetectable en sangre al final del tratamiento y 24 semanas después. Algunos ensayos usan la normalización de ALT con descenso ≥2 log de la carga viral.

Estándar de guías: PEG-IFN-α

PEG-IFN-α semanal, mínimo 48 semanas — el único régimen recomendado por las guías internacionales.
Respuesta virológica sostenida variable: 17–43 %. La duración óptima sigue sin definirse y se han descrito recaídas tardías.
Aun entre quienes recaen puede haber mejoría bioquímica e histológica; con interferón a dosis alta, la mejoría histológica se mantuvo a 10 años.

Lo que NO funciona

Los análogos nucleós(t)idos con actividad anti-VHB —lamivudina, entecavir— son ineficaces contra el HDV, y era previsible: el delta no tiene polimerasa propia ni usa la del VHB. Combinar análogos con PEG-IFN no mejora la respuesta virológica frente al interferón solo. El tenofovir (TDF) a largo plazo sí se asoció a descenso del RNA HDV en coinfectados VIH/VHB/HDV, probablemente de forma indirecta, por la caída del HBsAg tras años de tratamiento.

Las tres estrategias nuevas — cada una ataca un paso distinto del ciclo

1 · Inhibidor de entrada

Bulevirtide (Hepcludex, antes Myrcludex B): péptido derivado del pre-S1 que bloquea el receptor NTCP. Subcutáneo diario, 2 o 10 mg.

Fase 3 MYR301, 48 semanas: RNA indetectable en 66 % (2 mg) y 76 % (10 mg). En el análisis conjunto de los tres ensayos, respuesta combinada (RNA indetectable o caída ≥2 log más normalización de ALT): 53 % con 2 mg, 71 % con 10 mg, 27 % con PEG-IFN-α y 4 % en los controles.

Aprobado por la Comisión Europea en 2020; no aprobado en EE. UU. al cierre del capítulo.

2 · Inhibidor de prenilación

Lonafarnib, inhibidor de farnesiltransferasa: impide la prenilación de L-HDAg y con ello el ensamblaje del virión.

Con ritonavir como potenciador, con o sin PEG-IFN-α, logra supresión del RNA en 46–89 % al final del tratamiento; la mejor tasa se obtuvo con lonafarnib + PEG-IFN-α (LOWR HDV-2). Fase 3 D-LIVR en curso.

Talón de Aquiles: toxicidad gastrointestinal limitante de dosis.

3 · Polímeros de ácidos nucleicos

REP 2139 intravenoso: reduciría la secreción del virus desde el hepatocito.

Fase 2 REP 301, 12 pacientes coinfectados: al año de terminar, 7 con RNA HDV negativo y 8 con HBV-DNA negativo; los 7 seguían negativos hasta 3 años después.

También en estudio el PEG-IFN-λ: con 180 µg, 7 de 14 (50 %) con caída ≥2 log y 36 % con RNA negativo al final del tratamiento.

Trasplante hepático

Reservado para enfermedad hepática terminal, hepatocarcinoma o hepatitis fulminante por coinfección VHB-HDV. La reinfección del injerto se previene con análogos nucleós(t)idos + inmunoglobulina anti-hepatitis B: al impedir la reinfección por VHB se corta la propagación del HDV, porque no existe latencia del delta fuera del hígado. Supervivencia a 5 años ≈80 %.

Prevención

Persona susceptible

Vacuna anti-VHB, recombinante de HBsAg, esquema 0-1-6 meses, universal desde el nacimiento; correlato de protección anti-HBs ≥10 mUI/mL. Quien no puede infectarse de B no puede infectarse de D.
Respuesta atenuada en obesidad, diálisis, VIH, edad >40 años y tabaquismo: considerar doble dosis o vacuna adyuvada.
Profilaxis post-exposición: la del VHB (HBIG + vacuna). No hay profilaxis específica anti-HDV.

Portador crónico de HBsAg: el punto ciego

La vacuna no protege a quien ya es HBsAg positivo — y es exactamente esa persona la que puede sobreinfectarse, la ruta con >90 % de cronicidad y 10 veces más hepatitis fulminante. En ella la prevención es conductual y estructural: reducción de daños y programas de jeringas, uso de condón, tamizaje universal de HBsAg en bancos de sangre, control de infecciones en hemodiálisis. Los programas de reducción de daños redujeron de forma medible la prevalencia de HDV entre usuarios de drogas inyectables HBsAg+ en varias regiones europeas.

08Perlas de examenLo que se pregunta

Alto rendimiento

Virus defectuoso: necesita HBsAg para entrar y ensamblarse, no para replicar su RNA. Ejemplo canónico de complementación viral.
Una sola proteína propia: HDAg, en dos isoformas generadas por edición de ADAR1. S-HDAg replica; L-HDAg ensambla.
No codifica polimerasa: usa la RNA polimerasa II del huésped sobre un molde de RNA, con ribozima y doble círculo rodante, como los viroides de plantas.
Receptor NTCP, el mismo del VHB → diana de bulevirtide.
Coinfección: cronicidad 4–5 %. Sobreinfección: cronicidad >90 %, fulminante ×10, cirrosis 50–70 % en 5–10 años.
IgM anti-HBc separa las dos rutas: positiva en coinfección (el B también es agudo), negativa en sobreinfección.
Genoma circular, ssRNA (−), ≈1 680 nt, en forma de varilla por su alto contenido G+C. Virión de 36 nm.

Nemotecnias

«D de Defectuoso, Dependiente y Delta» — las tres palabras que resumen la biología entera.

«Co- se cura, súper- se cronifica» — coinfección: resolución en >95 %; sobreinfección: cronicidad en >90 %.

«El delta apaga a la B» — L-HDAg reprime los potenciadores del VHB y activa MxA → HBV-DNA bajo y HBeAg negativo. Por eso una ALT alta con DNA bajo debe hacer pedir anti-HDV.

«Vacunar contra B es vacunar contra D» — la única vacuna del delta es la de otro virus.

«Anticuerpo tamiza, RNA confirma» — el anti-HDV persiste años y no prueba actividad.

Trampas clásicas y escenario latinoamericano

Trampa 1: dar entecavir o tenofovir a un paciente con hepatitis D esperando controlar el delta. No tiene polimerasa: los análogos no lo tocan. El estándar sigue siendo PEG-IFN-α ≥48 semanas.
Trampa 2: interpretar un anti-HDV positivo como infección activa sin pedir RNA — y su reverso, dar por descartada la infección con un solo RNA negativo cuando la viremia fluctúa y las cuasiespecies producen falsos negativos.
Trampa 3: ante una hepatitis aguda grave en un portador de HBsAg, diagnosticar «reactivación del B» sin buscar delta. Es la sobreinfección hasta que se demuestre lo contrario.
Escenario regional: el genotipo 3 de la cuenca amazónica es la forma más grave descrita del virus, y en las Américas la prevalencia va del 3 al 20 % de los portadores de HBsAg (hasta 42 % en algunas cohortes estadounidenses). En un HBsAg+ que llega de la Amazonía, del África occidental o central, de Mongolia o de Asia central, el anti-HDV no es opcional.

Fuentes · Vault Jaibri 10_WIKI_INFECTOLOGIA/patogenos/Hepatitis_D.md y sindromes/Hepatitis_virales.md · Mandell PPID 10.ª ed., cap. 153 «Hepatitis D Virus» (Thio y Hawkins, pp. 1938-1942) y cap. 152 (VHB) · guías AASLD, EASL y APASL sobre tamizaje de anti-HDV citadas en el capítulo · Stockdale et al., J Hepatol 2020;73:523-532 (prevalencia global) · Wedemeyer et al., N Engl J Med 2023;389:22-32 (MYR301, bulevirtide) · First Aid for the USMLE Step 1 2025, pp. 163-165 y 170-171 · Pocket Medicine 9.ª ed. 2025, sección Hepatitis.