Orthomyxoviridae — Virus RNA

01HistoriaDe 1918 al hurón de Smith

1173–1875 — Hirsch tabula 299 brotes de enfermedad febril respiratoria con intervalo medio de 2.4 años: la influenza es epidémica desde mucho antes de conocerse su agente.
1918–1919 — pandemia H1N1 «española» en tres oleadas: 21 millones de muertes registradas (las estimaciones modernas la elevan mucho más), 549 000 en Estados Unidos, con exceso de mortalidad en adultos jóvenes sanos.
1933 — Smith, Andrewes y Laidlaw aíslan influenza A en hurones. 1936: Burnet la cultiva en huevo embrionado (base de la producción de vacuna hasta hoy). 1939: Francis aísla influenza B. 1941: Hirst descubre la hemaglutinación, que da la prueba de HAI. 1950: Taylor aísla influenza C.
1957 H2N2 («asiática») · 1968 H3N2 («Hong Kong») · 1977 reintroducción de un H1N1 genéticamente idéntico al de 1950 · 2009 H1N1pdm09 de origen porcino, con México como epicentro inicial.
1997 — primeros casos humanos de H5N1 en Hong Kong. 2013–2017: brotes anuales de H7N9 en el este de China. Ambos siguen bajo vigilancia OMS/OMSA.

Por qué la segmentación lo explica todo

El genoma de influenza está partido en ocho piezas independientes. Cuando una sola célula se infecta con dos virus distintos, la progenie puede llevarse segmentos de ambos: es el reordenamiento (reassortment). Ese accidente molecular —imposible en un virus no segmentado como el sarampión o la rabia— es la razón de que la influenza, y casi solo ella, produzca pandemias.

02TaxonomíaCuatro tipos, un solo apellido

Orden: Articulavirales (−ssRNA segmentado, junto con los Quaranjavirus transmitidos por garrapata)
Familia: Orthomyxoviridae — del griego orthos «recto» + myxa «moco», por su afinidad por las mucinas ricas en ácido siálico
Géneros humanos: Alphainfluenzavirus · Betainfluenzavirus · Gammainfluenzavirus (Deltainfluenzavirus es bovino)
Nomenclatura: tipo / lugar de aislamiento / número de cepa / año (+ subtipo): A/Puerto Rico/8/34 (H1N1), abreviado «PR8»

Influenza AAlphainfluenzavirus

8 segmentos · 10 proteínas · M2 exclusiva. Se subtipifica por HA (H1–H18) y NA (N1–N11). Único tipo con drift y shift, y por tanto el único capaz de causar pandemias.

Reservorio amplísimo: aves acuáticas, cerdo, equino, mamíferos marinos, visón, perro y gato. Estacionales humanos actuales: H1N1pdm09 y H3N2. Zoonóticos vigilados: H5N1, H7N9, H5N6, H5N8, H9N2.

Influenza BBetainfluenzavirus

8 segmentos · 11 proteínas · NB exclusiva. Solo drift, nunca shift: sin reservorio animal, no hay con quién reordenar. Sin subtipos H/N; se clasifica en linajes Victoria (circulante) y Yamagata (sin detecciones globales desde marzo de 2020, probablemente extinto).

Golpea con fuerza a escolares y adolescentes; en ellos son típicas la miositis de pantorrillas y la mioglobinuria.

Influenza CGammainfluenzavirus

7 segmentos, sin HA ni NA separadas: una sola glicoproteína HEF (hemaglutinina-esterasa-fusión). Humano y porcino. Cuadro leve, sin estacionalidad y sin epidemias; no se busca en la práctica.

Influenza DDeltainfluenzavirus

7 segmentos. Reservorio bovino (y porcino). Se han descrito anticuerpos en trabajadores expuestos, pero no hay enfermedad humana confirmada. Interesa como modelo de emergencia zoonótica.

Ancla de memoria

«A vuela, B se queda, C no molesta, D pasta» — A tiene reservorio aviar y da pandemias; B es solo humano y solo hace drift; C es trivial; D es del ganado. Ocho, ocho, siete, siete: los segmentos de A, B, C y D.

03MicrobiologíaOcho segmentos, dos espigas, un núcleo

Figura 1. El virión de influenza A. Las dos espigas dan el nombre al subtipo (HxNy) y son las dianas de la vacuna y de los antivirales; las ocho ribonucleoproteínas sueltas son las que hacen posible la pandemia.

Los ocho segmentos y para qué sirve cada uno

Segmento	Proteína	Función y relevancia clínica
1	PB2	Subunidad de polimerasa que reconoce el cap. La mutación 627K permite replicar a 33–37 °C: marcador de adaptación aviar → mamífero.
2	PB1 / PB1-F2	Elongación del RNA. PB1-F2 induce apoptosis de macrófagos alveolares y abre la puerta a la sobreinfección bacteriana.
3	PA	Endonucleasa cap-dependiente: roba el cap 5′ del mRNA celular (cap-snatching). Diana de baloxavir.
4	HA	Adhesión al ácido siálico + fusión a pH bajo. Se sintetiza como HA₀ y debe ser cortada por proteasas del huésped en HA₁/HA₂ para ser infecciosa.
5	NP	Nucleoproteína que encapsida el vRNA; define el tipo (A, B o C) y es el antígeno de las pruebas rápidas.
6	NA	Libera los viriones y facilita el paso por el moco. H275Y en N1 = resistencia a oseltamivir con zanamivir aún activo.
7	M1 / M2	Matriz y canal de protones. S31N en M2 = resistencia universal a adamantanos.
8	NS1 / NEP	NS1 bloquea el interferón tipo I; NEP (NS2) exporta las RNP nuevas fuera del núcleo.

Ciclo de replicación

Adsorción HA se une al ácido siálico terminal de glicoproteínas de superficie: α2,6 en el epitelio respiratorio humano, α2,3 en el intestino de las aves, el alvéolo y la conjuntiva humanos.
Entrada y desnudamiento Endocitosis; el pH ácido del endosoma dispara el cambio conformacional de HA₂ y la fusión. En paralelo, M2 bombea protones al interior del virión y desprende la RNP de M1.
Importación nuclear Las RNP viajan al núcleo. Es la gran excepción entre los virus RNA (comparte esa rareza con los retrovirus y con el virus de la hepatitis delta) y explica por qué influenza necesita transcritos celulares.
Transcripción por cap-snatching La PA corta 10–13 nucleótidos con el cap del mRNA del huésped y los usa como cebador. Baloxavir bloquea exactamente este paso, por eso corta la replicación en el primer día.
Replicación y exportación vRNA → cRNA → vRNA nuevo; M1 y NEP sacan las RNP del núcleo.
Ensamblaje y salida HA y NA se insertan en la membrana apical; el virión gema y la NA corta el ácido siálico residual para que no quede pegado. Sin NA los viriones se aglutinan en la superficie celular: ése es el efecto del oseltamivir.

Variabilidad antigénica

Figura 2. Deriva contra salto antigénico. El drift es un cambio gradual que produce la epidemia de cada invierno; el shift es un intercambio de segmentos completos que estrena una HA desconocida y produce una pandemia.

Estabilidad y contagiosidad

Virus envuelto y frágil: se inactiva con jabón, alcohol al 70 %, hipoclorito y calor. Sobrevive horas en superficies duras y minutos en la piel. La excreción empieza 24 horas antes del primer síntoma —la razón de que el aislamiento tardío no contenga los brotes— y se prolonga en niños, inmunodeprimidos y casos graves, donde puede durar semanas y seleccionar resistencia.

04FisiopatologíaUn epitelio pelado y una tormenta

Figura 3. Ruta patogénica. El daño directo del epitelio ciliado explica la tos y la sobreinfección; la distribución de receptores explica por qué los virus aviares saltan directamente al alvéolo y matan más.

Por qué el receptor lo decide todo

El humano concentra α2,6 en tráquea y bronquios: infección alta, transmisible, casi siempre autolimitada.
Las aves usan α2,3, presente en el humano en neumocitos tipo II, bronquiolo terminal y conjuntiva. Un H5N1 que logre entrar produce neumonía alveolar fulminante, pero se transmite mal entre personas: está en el sitio equivocado para toser virus.
El cerdo tiene los dos receptores: por eso es el vaso de mezcla donde se generan los reordenantes pandémicos, como el H1N1pdm09 de 2009.

De la biología a la sala

La HA con sitio de clivaje multibásico (influenza aviar altamente patógena, H5 y H7) es cortada por furinas ubicuas: el virus deja de estar confinado a la mucosa y se disemina.
La denudación traqueobronquial deja la membrana basal expuesta y facilita la adherencia de neumococo y estafilococo: la neumonía secundaria no es coincidencia, es consecuencia.
La tormenta de citocinas (IL-6, TNF-α, IFN-γ) explica la postración desproporcionada al tamaño de la lesión pulmonar y la linfopenia de los casos graves.

05Cuadro clínicoLo sistémico manda

Influenza no complicada

Inicio brusco, tanto que el paciente suele recordar la hora. Predominan los síntomas sistémicos —fiebre de 38.5–40 °C (hasta 41 °C), escalofríos, cefalea frontal, mialgias de extremidades y musculatura larga de la espalda, postración, anorexia— sobre los catarrales. El dolor al mirar de lado (mialgia de los músculos oculares), el lagrimeo y la fotofobia son característicos. La tos seca con ardor retroesternal y la odinofagia aparecen desde el inicio pero se hacen protagonistas cuando la fiebre cede. Exploración: paciente tóxico, cara congestiva, faringe hiperémica sin exudado, adenopatías cervicales pequeñas; estertores o roncus en menos del 20 %.

Duración: fiebre 3 días típicos (4–8 posibles); tos, astenia y malestar persisten 1–3 semanas. En niños: fiebre más alta, vómito y diarrea, adenopatía cervical y crup más frecuentes. En el anciano: puede presentarse solo como fiebre, postración y confusión, sin síntomas respiratorios — y la ausencia de fiebre no descarta el diagnóstico.

Figura 4. Cronología. La excreción viral precede a la fiebre y ambas caen hacia el día 5; una segunda subida térmica después de la mejoría no es «recaída de la gripe», es neumonía bacteriana hasta demostrar lo contrario.

Complicaciones pulmonares

	Neumonía viral primaria	Neumonía bacteriana secundaria	Mixta
Contexto	Cardiopatía (clásicamente estenosis mitral), embarazo, adulto joven en pandemia por pH1N1	Adultos y niños, sobre todo con comorbilidad	Cualquiera, con A o B
Curso	Progresión sin tregua desde el cuadro típico: disnea, cianosis, hipoxemia	Mejoría de 4 a 14 días y luego recaída febril	Rasgos de ambas
Exploración / Rx	Hallazgos bilaterales sin consolidación, patrón de SDRA	Consolidación lobar	Consolidación
Esputo	Flora normal, sin bacterias en el Gram	S. pneumoniae, S. aureus (incluido MRSA con PVL y necrosis), H. influenzae	Los mismos
Respuesta a antibiótico	No	Sí	Frecuente

Otras complicaciones respiratorias: crup (más grave pero menos frecuente que el de parainfluenza), bronquiolitis, exacerbación de EPOC con pérdida permanente de función, crisis asmática y deterioro en fibrosis quística.

Complicaciones extrapulmonares

Cardiacas — miocarditis y pericarditis (raras) y, sobre todo, infarto agudo de miocardio en los 7 días siguientes a la hospitalización por influenza. Cerca del 12 % de los adultos hospitalizados presenta algún evento cardiaco agudo.
Miositis y mioglobinuria — pantorrillas dolorosas y CPK alta, sobre todo en niños e influenza B; puede impedir la marcha.
Neurológicas — en una serie de 29 676 niños hospitalizados, 7.6 % tuvo complicación neurológica: crisis febriles 5 %, encefalopatía 1.7 %, crisis afebriles 1.2 %. La encefalopatía necrotizante aguda es la forma temida. Guillain-Barré, mielitis transversa y ADEM son excepcionales.
Síndrome de Reye — encefalopatía con amonio elevado y LCR normal en niños que recibieron ácido acetilsalicílico durante influenza o varicela. Es prevenible: no dar AAS a menores de 18 años.
Descompensaciones — insuficiencia cardiaca, cetoacidosis diabética, lesión renal aguda, sepsis viral.

Huéspedes especiales

Embarazo

Riesgo elevado de neumonía viral primaria, ingreso a terapia intensiva y muerte, máximo en el segundo-tercer trimestre y puerperio. La conducta es la misma en los tres trimestres: oseltamivir sin demora y vacuna inactivada en cualquier momento del embarazo, que además protege al lactante en sus primeros meses.

Inmunodeprimido

Neumonía más frecuente y mortalidad mayor, en particular en trasplante de médula ósea, leucemia y VIH con CD4 bajos. La excreción viral prolongada —semanas— obliga a aislar más tiempo, favorece la selección de resistencia durante el tratamiento y justifica cursos antivirales largos.

Influenza zoonótica: cuándo pensarla

H5N1 — contacto con aves de corral enfermas o muertas. Fiebre, tos y disnea que progresan a falla respiratoria; también náusea, vómito, diarrea acuosa previa a los síntomas respiratorios, encefalopatía y sangrado de encías. Letalidad cercana al 50 %; edad mediana 20 años. Linfopenia, leucopenia, trombocitopenia y transaminasas altas son marcadores de mal pronóstico.
H7N9 — este de China, brotes invernales de 2013 a 2017. Edad media 61 años, 42 % de mayores de 65; SDRA con letalidad del 27 %. Frecuentemente porta mutaciones de la NA que confieren resistencia a oseltamivir.
H7 «clásico» — cuadro leve con conjuntivitis como rasgo distintivo.
Ante sospecha: notificación inmediata a InDRE/OMS, aislamiento con N95 y profilaxis de contactos.

06DiagnósticoPCR sí, serología nunca

Muestra / prueba	Rendimiento	Cuándo y matices
RT-PCR multiplex respiratoria (panel viral)	>95 %	Estándar hospitalario. Da influenza A/B, subtipo H1/H3 y coinfecciones (VSR, SARS-CoV-2, parainfluenza, adenovirus, Mycoplasma).
NAAT rápida en punto de cuidado	>90 %	Resultado en 15–30 min. Preferible a la antigénica cuando esté disponible: mismo tiempo, mucha más sensibilidad.
Prueba rápida antigénica (RIDT)	50–70 %	Especificidad alta pero sensibilidad baja, peor en adultos y en fase tardía. Un negativo no descarta en pico estacional: si la clínica encaja y el paciente es de riesgo, se trata igual.
Cultivo (MDCK, huevo embrionado)	Referencia	Lento; hoy solo en centros de referencia para caracterización antigénica y vigilancia de la composición de la vacuna.
Serología	—	No usar para diagnóstico agudo. Requiere sueros pareados; solo tiene valor epidemiológico retrospectivo.

Toma de muestra

Hisopado nasofaríngeo: el de mejor rendimiento. Alternativa aceptable: nasal medio + faríngeo combinados.
En intubados, aspirado endotraqueal o lavado broncoalveolar: en la enfermedad grave la carga viral es mayor en vía baja. Nunca descartes influenza en un SDRA con hisopado nasofaríngeo negativo sin muestrear vía baja.
Si se sospecha virus zoonótico (H5/H7), avisar al laboratorio: se requiere RT-PCR específica y notificación.

Errores frecuentes

Esperar el resultado de la PCR para iniciar oseltamivir en un paciente hospitalizado o de alto riesgo. No se espera: se trata.
Confiar en una prueba rápida negativa fuera de temporada o al quinto día de síntomas.
Olvidar la procalcitonina y los hemocultivos ante recaída febril: PCT >0.5 ng/mL apoya bacteriana coexistente.
Pedir serología «para confirmar influenza».

07Tratamiento y prevenciónEl reloj de las 48 horas

Regla operativa

En hospitalizado, embarazada o paciente de alto riesgo con sospecha clínica, iniciar oseltamivir empíricamente sin esperar la PCR. La ventana ideal es <48 h (mejor <24 h), pero en el hospitalizado que sigue positivo hay beneficio incluso después. En el sano no complicado el beneficio es modesto —30 a 40 % menos de duración de síntomas si se inicia en las primeras 36 h— y la decisión es opcional.

Escenario	Régimen	Duración
Adulto ambulatorio no complicado	Oseltamivir 75 mg VO cada 12 h	5 días
Hospitalizado o grave	Oseltamivir 75 mg VO/SNG cada 12 h (algunos expertos usan 150 mg cada 12 h en SDRA o inmunosupresión)	5–10 días, individualizar
Imposibilidad de vía oral	Peramivir 600 mg IV	Dosis única
Alternativa oral de dosis única	Baloxavir 40 mg (20 a <80 kg) u 80 mg (≥80 kg) VO	Dosis única
Vía inhalada (no en asma ni EPOC)	Zanamivir 10 mg inhalados cada 12 h	5 días
Embarazo	Oseltamivir 75 mg VO cada 12 h	5 días
Inmunosuprimido con excreción prolongada	Oseltamivir prolongado; considerar combinación con baloxavir	Hasta negativizar

Ajuste renal del oseltamivir: ClCr 30–60 mL/min → 30 mg cada 12 h; ClCr 10–30 → 30 mg al día; hemodiálisis → 30 mg después de cada sesión. Peramivir: 200 mg si ClCr 30–49 y 100 mg si ClCr 10–29.

Resistencia

Adamantanos (amantadina, rimantadina): mutación S31N universal en A circulante e influenza B intrínsecamente no susceptible. No se usan.
Oseltamivir: H275Y en N1 conserva sensibilidad a zanamivir. Hoy <1 % en H1N1pdm09 circulante; era >90 % en el H1N1 estacional previo a 2009. En ensayos se detectó en <2 % de adultos y 5.6 % de niños tratados.
Baloxavir: PA I38T/F/M emerge durante la monoterapia, sobre todo en niños; reduce la susceptibilidad 10–100 veces y el virus mutante conserva aptitud.
El inmunosuprimido con replicación prolongada es la fábrica principal de resistencia.

Coadyuvantes

Antibiótico si hay recaída febril, consolidación, leucocitosis o PCT alta: ceftriaxona más vancomicina o linezolid si se sospecha MRSA (cavitación, necrosis, joven previamente sano).
Nunca AAS en menores de 18 años (síndrome de Reye); paracetamol o ibuprofeno sí.
Corticoides sistémicos: no de rutina. Se asocian a mayor mortalidad y excreción prolongada. Solo por indicación independiente (asma grave, protocolo de SDRA).
Ventilación protectora (6 mL/kg, PEEP titulada), prono y ECMO venovenosa según el centro.

Vacunación

Anual, para todos a partir de los 6 meses (ACIP/CDC). La composición la define la OMS cada hemisferio a partir de la red GISRS. En México, CONAVA prioriza 6 meses a 5 años, ≥60 años, embarazadas, personal de salud y enfermedad crónica.
IIV4 inactivada intramuscular — todas las edades ≥6 meses. ccIIV4 en cultivo celular y RIV4 recombinante — sin huevo embrionado.
LAIV4 viva atenuada intranasal, 2–49 años: mutante sensible a la temperatura, replica en la nariz pero no en el pulmón. Contraindicada en embarazo e inmunosupresión.
≥65 años: se prefieren las formulaciones de alta dosis (HD-IIV4) o adyuvada con MF59 (aIIV4) sobre la estándar.
La vacuna del embarazo protege a la madre y transfiere anticuerpos al lactante menor de 6 meses, que no puede vacunarse.

Profilaxis y control de infecciones

Postexposición: oseltamivir 75 mg una vez al día durante 7–10 días en contactos de alto riesgo no vacunados o vacunados hace menos de 2 semanas; baloxavir en dosis única es alternativa. Indicación fuerte en brotes de asilos y de hematooncología, donde se profilaxia a residentes y personal.
Estacional: oseltamivir diario durante 4–6 semanas si la vacuna está contraindicada o no protege.
Aislamiento: precauciones de gota en el hospitalizado hasta 5–7 días del inicio o 24 h sin fiebre sin antipiréticos; prolongar en inmunodeprimidos hasta negativizar. N95 y protección ocular en procedimientos generadores de aerosoles y en toda sospecha de influenza zoonótica.
Higiene de manos, etiqueta de tos, ventilación y vacunación del personal de salud.

08Perlas de examenLo que se pregunta

Alto rendimiento

Drift = mutación puntual → epidemia. Shift = reordenamiento de segmentos → pandemia. Solo influenza A hace shift.
Influenza es de los poquísimos virus RNA que replican en el núcleo, por el cap-snatching de la PA.
Tríada de sobreinfección: S. pneumoniae, S. aureus (MRSA con PVL) y H. influenzae.
Receptores: α2,6 humano (vía alta) · α2,3 aviar (alvéolo); el cerdo tiene los dos.
Mutaciones que se preguntan: H275Y (oseltamivir), S31N (amantadina), PA I38T (baloxavir), PB2 627K (adaptación a mamífero).
LAIV es un mutante sensible a la temperatura: replica en la nariz, no en el pulmón.

Nemotecnias

«HA entra, NA sale» — la hemaglutinina mete al virus a la célula; la neuraminidasa lo despega para que salga. El oseltamivir es el cerrojo de la puerta de salida.

«Shift mata, drift molesta» — el salto brusco es más letal que la deriva gradual.

«8-8-7-7» — segmentos de influenza A, B, C y D. Y «A ave, B bípedo, C casi nada, D vaca» para los reservorios.

«48 horas» — el número único del tratamiento; en el hospitalizado grave, se trata aunque hayan pasado.

Trampas y escenario mexicano

Doble joroba febril: mejoría al día 4–5 y luego fiebre con consolidación = neumonía bacteriana secundaria, no «recaída viral». Es la pregunta clásica.
Un niño con influenza que recibió aspirina y llega con vómito, delirio, amonio alto y LCR normal = síndrome de Reye.
Un adolescente con dolor de pantorrillas y CPK muy alta tras un cuadro gripal = miositis por influenza B.
México: vigilancia por SISVEFLU/SINAVE con red de unidades centinela e InDRE como laboratorio de referencia; pico clásico entre las semanas epidemiológicas 50 y 15, con patrón parcialmente bimodal en costas y sureste. El país fue epicentro inicial del H1N1pdm09 en 2009, dato que sigue apareciendo en los exámenes.
No confundir Haemophilus influenzae —bacteria que Pfeiffer creyó agente de la gripe en 1892— con el virus. El nombre es un error histórico fosilizado.

Fuentes · Vault Jaibri 10_WIKI_INFECTOLOGIA/patogenos/Influenza.md · Mandell PPID 10e, cap. 172 «Influenza Viruses, Including Avian Influenza and Swine Influenza», pp. 2126-2151 · Uyeki et al., IDSA 2018 Update, Clin Infect Dis 2019;68(6):e1-e47 · Grohskopf et al., ACIP, MMWR Recomm Rep 2023;72(2):1-25 · CDC, Influenza Antiviral Medications: Summary for Clinicians, 2024 · OMS, Influenza (seasonal) fact sheet, 2024 · First Aid for the USMLE Step 1 2025, p. 166 · Pocket Medicine 9e 2025.