01HistoriaEl virólogo que se bebió el inóculo
- 1955 — epidemia hídrica en Nueva Delhi por contaminación fecal del agua. Décadas después, los sueros guardados salieron negativos para hepatitis A y B: nacía la «hepatitis no-A no-B de transmisión entérica».
- 1978 — epidemia de Cachemira con el mismo patrón: brote hídrico, adultos jóvenes y una letalidad en gestantes que ninguna otra hepatitis explicaba.
- Década de 1980 — durante la ocupación soviética de Afganistán estalla un brote inexplicado en un campamento militar. Mikhail Balayan ingiere un extracto fecal de los soldados enfermos, desarrolla la hepatitis y visualiza el virus en sus propias heces por microscopía electrónica. La especie lleva hoy su nombre.
- 1986–1987 — brote mexicano de hepatitis entérica: de él procede el genotipo 2, hasta hoy el único linaje del que México es epónimo epidemiológico.
- 2010–2012 — ensayo fase 3 en el sur de China con >110 000 sujetos: la vacuna recombinante HEV-239 alcanza 100 % de protección a 13 meses. Se licencia en China en 2012 y ahí sigue: ninguna otra agencia la ha aprobado.
Por qué la historia explica la clínica
Los tres brotes fundacionales fueron hídricos, en Asia, en adultos jóvenes y con gestantes muriendo: ese es el retrato del HEV-1. Cuarenta años después, el HEV que ve un médico en Europa o Estados Unidos es otro animal: esporádico, zoonótico, transmitido por cerdo, en varones mayores de 40 años, y capaz de cronificar. Una misma familia viral con dos epidemiologías opuestas — y el examen pregunta las dos.
02TaxonomíaUn género, cuatro genotipos, dos mundos
- Familia
- Hepeviridae — el nombre es puramente descriptivo: hepatitis E + viridae. Sin orden asignado.
- Género humano
- Paslahepevirus, renombrado desde Orthohepevirus A. Muchos textos y reactivos aún usan la nomenclatura antigua.
- Especie
- Paslahepevirus balayani — dedicada a Balayan, el virólogo del autoexperimento.
- Genotipos
- Cuatro infectan al humano (1–4); el HEV-7 del camello se ha descrito en receptores de trasplante consumidores de leche de camella.
- Serotipo
- Uno solo, pese a los cuatro genotipos. De ahí que una vacuna construida sobre la cápside de HEV-1 proteja de forma cruzada.
HEV-1 y HEV-2antroponóticos
Reservorio exclusivamente humano y transmisión fecal-oral hídrica: los brotes siguen la estación monzónica, la densidad poblacional y el mal manejo del agua.
Escenarios de alto riesgo: campos de refugiados y desplazados (Darfur), zonas de guerra, hospitales con agua contaminada.
Nunca cronifican. Son los responsables de la hepatitis fulminante del embarazo.
HEV-3 y HEV-4zoonóticos
Reservorio porcino (>50 % de seroprevalencia en hatos), más jabalí, ciervo y conejo. Transmisión alimentaria: vísceras y carne subcocida, embutidos de hígado crudo (el figatelli corso es el ejemplo clásico), mariscos bivalvos. También por transfusión.
El HEV-3 es la primera causa de hepatitis aguda autóctona en Europa y afecta sobre todo a varones mayores de 40 años e inmunodeprimidos.
Solo el HEV-3 cronifica (excepcionalmente el HEV-4).
| HEV-1 | HEV-2 | HEV-3 | HEV-4 | |
|---|---|---|---|---|
| Geografía | Asia, África | México, África occidental | Países de alta renta | China, Taiwán, Japón |
| Vía | Agua · persona a persona | Agua | Alimentaria · transfusional | Alimentaria |
| Zoonosis | No | No | Sí (cerdo) | Sí (cerdo) |
| Grupo de riesgo | Adulto joven · gestante | Adulto joven | Varón >40 a · inmunodeprimido | Adulto joven |
| Cronifica | No | No | Sí | Excepcional |
| Brotes | Frecuentes y grandes | Pequeños | Raros | Raros |
Ancla de memoria
«1 y 2 = agua y embarazo · 3 y 4 = cerdo y crónico». Los impares y pares no importan: importa el par bajo (hídrico, humano, mata gestantes) contra el par alto (zoonótico, porcino, cronifica en el trasplantado).
03MicrobiologíaUn virus con dos disfraces
Biología esencial
- Virión: icosaédrico, sin envoltura, 27–34 nm (32 nm de referencia). Al carecer de envoltura resiste el ácido gástrico y las sales biliares — la condición indispensable para transmitirse por vía fecal-oral. Es la razón del mnemotécnico de las «vocales»: hepatitis A y E, ambas desnudas, ambas entéricas.
- Genoma: RNA monocatenario de polaridad positiva, ~7,2 kb, no segmentado, con cap 5′ y cola poli(A). Al ser (+) funciona directamente como mRNA: no necesita polimerasa dentro del virión y el RNA desnudo es infeccioso por sí solo.
- Tres ORF: ORF1 (replicasa: metiltransferasa, helicasa, RdRp), ORF2 (cápside, antígeno serológico y vacunal) y ORF3 (fosfoproteína pequeña, imprescindible para la liberación del virión).
- Dos formas circulantes: el virión desnudo de heces y bilis, y el cuasi-envuelto de la sangre, rodeado por membrana celular con ORF3. La bilis despoja de esa membrana al virus antes de excretarlo.
- Replicación citoplásmica en el hepatocito, dirigida por la RdRp de ORF1; salida no lítica por cuerpos multivesiculares dependiente de ORF3.
- No cultivable de rutina: todo el diagnóstico es serológico y molecular. Se inactiva con cocción a ≥71 °C durante 20 minutos al centro de la pieza y con hervido o cloración del agua; la carne apenas sellada por fuera no basta.
Traducción clínica
Un solo serotipo para los cuatro genotipos significa que la respuesta anti-ORF2 es cruzada: quien se infectó de HEV-3 queda protegido frente a HEV-1, y una vacuna diseñada con cápside de HEV-1 sirve en todas partes. El obstáculo para eliminar el HEV no es antigénico — es regulatorio y logístico.
04FisiopatologíaEl daño lo hace el huésped, no el virus
Por qué muere la gestante
- Inmunomodulación Th2 fisiológica del embarazo, que deja mal armado el brazo Th1/CD8.
- Niveles altos de estrógenos, progesterona y hCG, que aumentan la replicación viral.
- Menor expresión de receptores de progesterona en células mononucleares.
- Deficiencia relativa de selenio y vitamina D.
- Resultado: necrosis hepática masiva y falla hepática fulminante, con mortalidad materna del 20–25 % y pérdida fetal frecuente. Es una asociación de HEV-1, no de HEV-3.
Manifestaciones extrahepáticas
- Mecanismos: replicación extrahepática (tejido neural, riñón), inmunocomplejos y autoinmunidad.
- Neurológicas, las dos que se preguntan: Guillain-Barré y neuralgia amiotrófica (Parsonage-Turner), ambas ligadas a HEV-3.
- Renales: glomerulonefritis membranoproliferativa y membranosa, con crioglobulinemia mixta.
- Hematológicas: anemia hemolítica autoinmune, trombocitopenia, aplasia pura de serie roja, síndrome hemofagocítico.
- Otras: pancreatitis, artritis, miocarditis.
05Cuadro clínicoIgual que la hepatitis A… salvo en dos huéspedes
Secuencia de la hepatitis aguda
- Incubación (15–70 días; media 28–40) Asintomática. La excreción fecal empieza unos días antes del primer síntoma.
- Pródromo (1–7 días) Fiebre, anorexia, náusea, vómito, dolor abdominal, artralgias y, con relativa frecuencia, exantema.
- Fase ictérica (semanas) Prurito e ictericia, coluria y acolia. A la exploración: hepatomegalia, dolor en hipocondrio derecho, excoriaciones por rascado. ALT >1000 U/L, AST, GGT y fosfatasa alcalina elevadas, hiperbilirrubinemia directa. Leucopenia leve con linfocitosis relativa.
- Resolución (4–6 semanas) Normalización de ALT y bilirrubina. La resolución histológica va rezagada y puede tardar hasta 6 meses. Más del 95 % resuelve solo.
La infección sintomática predomina en adultos jóvenes de 15 a 40 años en zonas endémicas; en niños suele ser anictérica y pasa desapercibida. La cifra de ALT no predice la gravedad.
| Síndrome | Genotipo | Huésped | Clínica | Mortalidad |
|---|---|---|---|---|
| Hepatitis aguda ictérica | 1, 2, 3, 4 | Inmunocompetente | Ictericia, anorexia, hepatomegalia, ALT >1000 U/L; resolución en 4–6 semanas | <1 % |
| Hepatitis fulminante del embarazo | 1 (>>2) | Gestante del 3.er trimestre | Encefalopatía, coagulopatía, falla hepática aguda; aborto y óbito fetal frecuentes | 20–25 % materna |
| Aguda sobre crónica (ACLF) | 1, 3 | Hepatópata crónico | Descompensación, ascitis, encefalopatía | 30–70 % a 90 días |
| Hepatitis E crónica | 3 (exclusivo) | Trasplante de órgano o TPH, VIH avanzado, hemopatía en quimioterapia | Viremia >6 meses, ALT persistentemente alta, fibrosis acelerada → cirrosis en 2–5 años | Según fibrosis |
| Guillain-Barré | 3 (>1) | Adulto inmunocompetente | Parálisis flácida ascendente tras el cuadro hepático | Baja |
| Neuralgia amiotrófica | 3 | Adulto | Dolor agudo en cintura escapular con paresia braquial (Parsonage-Turner) | Baja |
| Glomerulonefritis | 3 | Trasplante renal, crónicos | Proteinuria y deterioro de la función del injerto | Variable |
Trampas de examen
- HEV vs HAV: en el inmunocompetente son clínicamente indistinguibles. Lo que separa al HEV es que hace fulminante en el embarazo y crónica en el inmunodeprimido; el HAV no hace ninguna de las dos. Además el HEV tiene reservorio zoonótico (gt 3-4); el HAV es exclusivamente humano.
- No existe estado de portador en el inmunocompetente, y el HEV no produce hepatocarcinoma. La biopsia muestra necrosis parcheada y hepatitis lobulillar/portal con colestasis.
- La cronicidad es de HEV-3. Un caso de «hepatitis E crónica» tras un viaje a la India con HEV-1 es una respuesta distractora.
- Ante un Guillain-Barré con transaminasas altas inexplicadas, hay que pedir HEV. Es la asociación neurológica que más se pasa por alto.
- En el hepatópata crónico, el HEV no es una hepatitis «leve»: precipita ACLF con mortalidad a 90 días del 30–70 %.
06DiagnósticoSerología en el sano, RNA en el inmunodeprimido
| Muestra / prueba | Indicación | Interpretación y matices |
|---|---|---|
| Anti-HEV IgM (ELISA) | Sospecha de cuadro agudo en zona endémica | Positiva en 90–95 % al inicio de síntomas; persiste 4–6 meses. Sujeta a reactividad cruzada con CMV, EBV y autoanticuerpos: confirmar con RT-PCR ante la duda. |
| Anti-HEV IgG (ELISA) | Exposición previa, seroprevalencia | La seroconversión confirma exposición y persiste años o décadas. Un tercio de la población mundial es IgG positiva: por sí sola no diagnostica nada agudo. |
| HEV RNA en suero (RT-PCR) | Patrón oro del cuadro agudo; imprescindible en el inmunodeprimido y en zonas no endémicas | Detectable de 1–2 semanas antes de los síntomas hasta 3–4 semanas después. Único marcador útil para diagnosticar y seguir la infección crónica. Más sensible y específica que la serología, pero requiere laboratorio especializado. |
| HEV RNA en heces | Confirmación y estudio de brote | Excreción desde unos días antes hasta 4 semanas después del inicio. |
| Genotipificación | Epidemiología y pronóstico | Separa HEV-1 (epidémico, embarazo) de HEV-3 (zoonótico, cronificante). Define la conducta. |
| Biopsia hepática | Crónica: estadificar fibrosis | Hepatitis lobulillar y portal con colestasis; necrosis parcheada. Innecesaria en el cuadro agudo típico. |
| Ecografía | Excluir obstrucción biliar | Hígado grande y ecogénico, pared vesicular edematosa. No discrimina la etiología. |
¿Cuándo sospechar?
- Hepatitis aguda con serología negativa para HAV, HBV, HCV, CMV y EBV — en Europa y Estados Unidos, ese hueco lo llena el HEV-3 autóctono.
- Toda gestante con hepatitis aguda, con mayor razón si viajó a zona endémica.
- Trasplantado o inmunodeprimido con elevación inexplicada de transaminasas.
- Guillain-Barré o neuralgia amiotrófica con hipertransaminasemia reciente.
- Hepatópata crónico que se descompensa sin causa clara.
Los dos errores clásicos
1. Confiar en la serología del inmunodeprimido. El trasplantado con hepatitis E crónica puede tener IgM e IgG negativas. Ante cualquier sospecha en ese huésped, se pide HEV RNA, no serología.
2. Diagnosticar «hepatitis E» con una IgG positiva. La IgG marca exposición pasada en una población donde uno de cada tres la tiene. El diagnóstico agudo es IgM + RNA.
07Tratamiento y prevenciónSoporte, ribavirina y un vaso de agua limpia
No existe antiviral aprobado por FDA, EMA ni COFEPRIS para el HEV. Todo lo que se usa es fuera de indicación y sale de series de casos y cohortes de trasplante.
| Escenario | Manejo | Notas |
|---|---|---|
| Aguda en inmunocompetente | Soporte, hidratación, retirar hepatotóxicos, vigilar INR y encefalopatía | Autolimitada en 4–6 semanas; >95 % resuelve sin tratamiento. |
| Fulminante (gestante o no) | UCI, soporte multiorgánico, evaluación urgente para trasplante hepático | Ningún antiviral ha probado eficacia en la fulminante. La ribavirina está contraindicada en el embarazo (teratógena, categoría X). |
| Crónica HEV-3 — paso 1 | Reducir la inmunosupresión, de preferencia el inhibidor de calcineurina (tacrolimus, ciclosporina) | Aclara la viremia en ~30 % solo con esta medida. Es siempre lo primero. |
| Crónica HEV-3 — paso 2 (viremia ≥3 meses) | Ribavirina en monoterapia, 600–1000 mg/día (≈15 mg/kg) × 3 meses; extender a 6–12 meses si persiste la viremia o recae | Respuesta virológica sostenida cercana al 80 % (hasta 95 % de aclaramiento con 600 mg/día × 3 meses en series de órgano sólido). Ajustar por función renal; la anemia es el efecto adverso limitante. |
| Crónica HEV-3 — paso 3 (fallo a ribavirina) | Peg-IFN-α 135–180 µg/semana × 3 meses | Solo en trasplante hepático y de progenitores hematopoyéticos. Contraindicado en trasplante renal, cardiaco y pulmonar por riesgo de rechazo agudo mediado por estimulación inmune. |
| Crónica en VIH | Optimizar el TAR (CD4 >200 facilita el aclaramiento); ribavirina si persiste | Pocos datos; se extrapola del trasplantado. |
| GBS y neuralgia amiotrófica | Manejo neurológico estándar (IVIG, plasmaféresis) | Papel del antiviral debatido. |
Resistencia
- G1634R en la RdRp (ORF1): la sustitución emblemática de fallo y recaída a ribavirina en trasplantados con tratamiento prolongado.
- Inserciones en la región hipervariable de ORF1: mayor fitness viral y replicación persistente en el inmunodeprimido.
- Sin pruebas comerciales estandarizadas — secuenciación dirigida en centros de referencia. No hay resistencia intrínseca: emerge bajo presión selectiva.
Prevención no farmacológica
- Agua segura (hervir, clorar, filtrar), higiene de manos y manejo sanitario de excretas: la piedra angular contra HEV-1 y HEV-2, y lo único que corta un brote.
- Cocción a ≥71 °C durante 20 minutos al centro de cerdo, jabalí, ciervo y mariscos bivalvos: inactiva HEV-3 y HEV-4.
- Evitar carne subcocida y embutidos de hígado crudo en gestantes, inmunodeprimidos y receptores de trasplante.
- Tamizaje NAT de hemoderivados en Reino Unido, Irlanda, Países Bajos y Suiza; no rutinario en Estados Unidos ni México. HEV RNA en donantes de órganos en zonas de endemia zoonótica.
- La inmunoglobulina no sirve: pre o postexposición no modifica la incidencia.
Vacunación
- Hecolin (HEV-239): proteína truncada de 239 aminoácidos de la cápside ORF2, expresada en E. coli. Esquema 0-1-6 meses, intramuscular.
- Ensayo poblacional en el sur de China con >110 000 sujetos: 100 % de protección a 13 meses tras tres dosis; >95 % de eficacia a 4,5 años en el seguimiento.
- Licenciada únicamente en China desde 2012. No aprobada por FDA, EMA ni COFEPRIS.
- Un candidato previo de partícula tipo virus mostró 95,5 % de protección en Nepal, pero cayó al 56 % a los dos años y no prosperó.
- Posición de la OMS: uso caso por caso en brotes y poblaciones de alto riesgo (campos de refugiados, gestantes en zona endémica); sin recomendación universal. Sigue sin resolverse la duración de la protección y la necesidad de refuerzos.
08Perlas de examenLo que se pregunta
Alto rendimiento
- HEV-1 + tercer trimestre = fulminante con 20–25 % de mortalidad materna. Es la asociación más distintiva de todo el capítulo.
- Cronifica solo el HEV-3 (excepcionalmente el 4), y solo en inmunodeprimidos. HEV-1, 2 y 4 no cronifican. Definición: viremia >3–6 meses.
- En el inmunodeprimido, siempre HEV RNA: la serología puede ser falsamente negativa.
- Crónica postrasplante: 1) reducir inmunosupresión → 2) ribavirina 600–1000 mg/día × 3–12 meses (~80 % de RVS) → 3) Peg-IFN-α, y este último nunca en trasplante renal, cardiaco ni pulmonar.
- El HEV-3 es la primera causa de hepatitis aguda autóctona en Europa; reservorio porcino, transmisión por carne mal cocida y por transfusión.
- Carga global: ~20 millones de infecciones/año, 3,3 millones sintomáticas, ~44 000 muertes; un tercio de la humanidad es IgG positiva.
- Sin portador crónico en el sano y sin hepatocarcinoma. Biopsia: necrosis parcheada.
Nemotecnias
«Las vocales pegan en las tripas» — hepatitis A y E son las desnudas (sin envoltura), las que sobreviven al intestino y se transmiten por vía fecal-oral.
«E de Entérica, Epidémica, Embarazada» — las tres palabras que definen al HEV-1 clásico. Añádele «E de Excepción» para la crónica del HEV-3.
«1 y 2 = agua y embarazo · 3 y 4 = cerdo y crónico».
«3 ORF, 4 genotipos, 0-1-6 la vacuna».
Trampa clásica y escenario mexicano
La trampa: el caso de una gestante ictérica que regresa de la India se responde con soporte y valoración de trasplante — jamás con ribavirina, que es teratógena de categoría X. Y el trasplantado renal con hepatitis E crónica refractaria a ribavirina no recibe Peg-IFN: el interferón le provoca rechazo del injerto.
México: el brote de 1986–1987 dio origen al genotipo 2 y el país figura en la literatura clásica como zona de riesgo entérico para el viajero. Hoy conviven los dos escenarios: el hídrico rural y el zoonótico, con industria porcina extensa y consumo habitual de vísceras y carne de cerdo poco cocida — el terreno del HEV-3. Ante una hepatitis aguda con panel viral negativo, el HEV es el diagnóstico que nadie pidió.
Fuentes · Vault Jaibri 10_WIKI_INFECTOLOGIA/patogenos/Hepatitis_E.md · Mandell PPID 10e, cap. 184 «Hepatitis E Virus», pp. 2250-2256 · Kamar N et al., Nat Rev Dis Primers 2017;3:17086 · Kamar N et al., N Engl J Med 2014;370:1111-1120 (ribavirina en trasplantados) · Patra S et al., Ann Intern Med 2007;147:28-33 (embarazo) · Zhu FC et al., Lancet 2010;376:895-902 (HEV-239) · OMS, «Hepatitis E vaccine: WHO position paper», Wkly Epidemiol Rec 2015;90(18):185-200 · Dalton HR et al., Nat Rev Neurol 2016;12:77-85 · First Aid for the USMLE Step 1 2025, pp. 170-171 · Pocket Medicine 9e, 2025.