Herpesviridae — β

01HistoriaDe la enfermedad de inclusiones citomegálicas al trasplante

Década de 1950 — Thomas Weller, Margaret Smith y Wallace Rowe aíslan el virus de forma independiente; Weller lo bautiza citomegalovirus tras recuperarlo de un lactante con enfermedad de inclusiones citomegálicas (hepatoesplenomegalia, petequias, calcificaciones intracraneales, microcefalia y células grandes con inclusión en los tejidos).
Años 1960–90 — para el adulto el CMV era solo la mononucleosis con heterófilos negativos, hasta que se le vincula con neumonitis mortal en el trasplante hematopoyético, con enfermedad de órgano en el trasplante sólido y, después, con el sida: la retinitis era la primera causa de ceguera irreversible antes del TAR.
1986 — Salahuddin descubre el HHV-6 en pacientes con trastornos linfoproliferativos y VIH; poco después se demuestra que la variante HHV-6B es el agente del exantema súbito, mientras que HHV-6A casi nunca se asocia a enfermedad.
1990 — Frenkel aísla el HHV-7 de una persona sana; después se comprueba que también produce exantema súbito.
2017 y 2021 — letermovir (inhibidor de terminasa) se aprueba para profilaxis tras trasplante hematopoyético —y en 2023 en trasplante renal— y maribavir para la infección refractaria o resistente en el trasplantado.

Por qué esta subfamilia es la del inmunodeprimido

Los tres son ubicuos, se adquieren en la infancia por saliva y quedan latentes en el linaje mieloide; en el inmunocompetente su historia clínica termina ahí. Su medicina real ocurre en dos escenarios: el feto (CMV) y el paciente con inmunidad T abolida (trasplante, sida avanzado).

02TaxonomíaBetaherpesvirinae: los HHV 5, 6 y 7

Familia: Herpesviridae — del griego herpein, «reptar»
Subfamilia: Betaherpesvirinae — ciclo lento, espectro celular estrecho in vitro, citomegalia (la célula infectada se agranda)
Géneros humanos: Cytomegalovirus · Roseolovirus
Especies: Human betaherpesvirus 5 (CMV) · Human betaherpesvirus 6A · 6B · Human betaherpesvirus 7
Etimología útil: Cyto-megalo = célula grande; Roseolo- = roséola, el exantema rosado que sigue a la fiebre

Citomegalovirus humanoCMV · HHV-5

Genoma de 229–236 kb según la cepa de referencia — el mayor de los herpesvirus humanos (229 kbp en la tabla 141.1 de Mandell), con más de 165 marcos de lectura, buena parte dedicados a manipular la respuesta del huésped.

Tropismo amplísimo: epitelio glandular y ductal, endotelio vascular, fibroblastos y células mieloides. Sin serotipos clínicos; la variación de gB, gN y gH solo se usa en epidemiología molecular.

Clínica eje: congénito, retinitis y colitis en VIH, enfermedad del injerto.

RoseolovirusHHV-6A · HHV-6B · HHV-7

HHV-6A y HHV-6B comparten 90 % de identidad nucleotídica, pero difieren lo bastante en secuencia, receptor y tropismo para considerarse especies distintas: 6B produce prácticamente toda la enfermedad (>95 % de las reactivaciones postrasplante) y 6A casi nunca. Genoma ~165 kb.

HHV-7: genoma ~145 kb y 20–75 % de identidad aminoacídica con HHV-6. Tropismo más estrecho (T CD4+, glándula salival, pulmón y piel); se excreta en saliva a títulos altos toda la vida.

Ancla de memoria

«5-6-7 son los β» — CMV (HHV-5), HHV-6 y HHV-7: los tres se contagian por saliva, los tres quedan latentes fuera del ganglio sensitivo y los tres reactivan en el trasplantado.

Latencia por subfamilia: α = ganglio sensitivo · β = monocito y glándula · γ = linfocito.

03MicrobiologíaCuatro capas, un tegumento enorme

Figura 1. El virión de CMV. Perder cualquiera de las glicoproteínas de entrada anula la infectividad; el pentámero decide si el virus entra a epitelio y endotelio, y por eso las vacunas candidatas lo llevan como antígeno.

Biología esencial

Ciclo nuclear en cascada: genes inmediatos-tempranos → tempranos → tardíos, con replicación del DNA por la polimerasa UL54, fosforilación por la cinasa UL97 y empaquetamiento del genoma por el complejo terminasa (UL56, UL51, UL89). Estos tres nombres son, literalmente, los blancos de todos los antivirales.
Ciclo lento: la progenie infecciosa aparece hacia las 48 horas y el efecto citopático en cultivo de fibroblastos tarda de 1 a 6 semanas. El shell vial con tinción de antígeno temprano lo acortaba a 24–72 h; hoy la PCR desplazó a ambos.
Receptores de los roseolovirus: HHV-6A entra por CD46 y HHV-6B por CD134 (OX40), ambos a través del complejo gH/gL/gQ1/gQ2. Es la diferencia molecular que explica que 6B sea el patógeno del lactante y 6A un huésped casi mudo.
Espectro celular: HHV-6 infecta T CD4+ (blanco primario), otros T y B, células NK, monocitos, macrófagos, epitelio y células neurales; 6A tiene mayor predilección neural y 6B predomina en sangre periférica.
Estabilidad: virus envuelto y lábil, sin fómite eficiente. Se transmite por secreciones frescas: de ahí que el lavado de manos tras cambiar pañales o limpiar saliva sea la principal medida preventiva de la embarazada seronegativa.

Traducción clínica

Aciclovir no funciona contra CMV ni contra HHV-6 porque estos virus no tienen timidina cinasa que lo active. Ganciclovir sí actúa porque UL97 (y su homólogo U69 en HHV-6) lo fosforila. Toda la resistencia clínica sale de esa dependencia.

04FisiopatologíaLatencia mieloide y aritmética de linfocitos T

Figura 2. Historia natural del CMV. El nodo 5 es el que hay que memorizar: la latencia mieloide es la razón por la que un hemoderivado o un injerto transmiten el virus y por la que la sepsis y los esteroides lo despiertan.

CMV en el embarazo

La transmisión intrauterina ocurre en ~30 % de las primoinfecciones maternas y solo en 1–4 % de las infecciones no primarias (reactivación o reinfección).
La infección de fin del primer trimestre o inicio del segundo produce el daño estructural del SNC más grave, igual que ocurre con Zika y rubéola.
La inmunidad preconcepcional protege parcialmente, pero no impide congénitos sintomáticos: «madre seropositiva, feto a salvo» es un paradigma en revisión.

HHV-6 y su rareza: la integración cromosómica

En 0.7–1.5 % de las personas el genoma de HHV-6 está integrado en el cromosoma (ciHHV-6) y se hereda por línea germinal: cada célula lleva una copia.
Consecuencia práctica: una PCR con carga altísima y estable (>320 000 copias/mL en sangre total o ≥1 copia por leucocito) no es enfermedad, es integración.
El 86 % de las infecciones «congénitas» por HHV-6 —1 % de los nacimientos— son en realidad ciHHV-6 y son asintomáticas.
El virus parece entrar al SNC por la vía olfatoria: el DNA se concentra en bulbo y tracto olfatorio y en moco nasal.

Quién reactiva HHV-6 y HHV-7

El 50 % de los receptores de trasplante hematopoyético y el 20–33 % de los de órgano sólido tienen DNA de HHV-6 o HHV-7 en sangre, casi siempre en el primer mes y sin enfermedad. También reactiva el 54 % de los críticos no inmunodeprimidos y es frecuente en el DRESS: una PCR positiva, sola, no diagnostica nada.

05Cuadro clínicoUn virus distinto según el huésped

CMV según el huésped

Huésped	Síndrome	Claves
Inmunocompetente	Mononucleosis por CMV	Fiebre prolongada, fatiga, transaminasas elevadas, linfocitosis atípica, esplenomegalia variable. Monotest heterófilo negativo y sin amigdalitis exudativa marcada: ahí se separa del VEB.
Feto y recién nacido	CMV congénito	0.5–1 % de los nacidos vivos. Tríada de Sabin: microcefalia + calcificaciones periventriculares + coriorretinitis. Hepatoesplenomegalia, petequias «blueberry muffin», trombocitopenia.
Trasplante de órgano sólido	Enfermedad por CMV = síntomas + viremia	Síndrome viral (fiebre + leucopenia o trombocitopenia), neumonitis (sobre todo en pulmón), esofagitis, gastritis, colitis con úlceras profundas, hepatitis del injerto, encefalitis. Riesgo máximo: D+/R−.
Trasplante hematopoyético	Reactivación temprana	Casi siempre en los primeros 100 días; la neumonía por CMV fue históricamente de altísima mortalidad. Vigilancia con PCR semanal tras el injerto.
VIH con CD4 <50	Retinitis y enfermedad de órgano	Retinitis con hemorragias y exudados algodonosos («sightomegalovirus»): >25 % en la era pre-TAR, <5 % después. Colitis, esofagitis, encefalitis o ventriculitis y polirradiculopatía lumbosacra.

Sordera: la cifra que se pregunta

El CMV congénito es la primera causa no genética de hipoacusia neurosensorial y explica ~25 % de todas las hipoacusias infantiles. Dos trampas: la hipoacusia aparece también en el 8–12 % de los congénitos asintomáticos, y solo la mitad de los niños que la desarrollarán la tienen al nacer, de modo que el tamiz auditivo neonatal normal no descarta nada: la pérdida puede aparecer y progresar durante la infancia.

Roseolovirus: la fiebre del lactante

Incubación 1–2 semanas Más del 90 % de los lactantes infectados por HHV-6 tienen síntomas: irritabilidad, rinorrea y fiebre en más de la mitad; tos, diarrea y exantema en un tercio.
Fiebre alta sin foco Edad media de la primoinfección 9.4 meses; temperatura media 39.6 °C y más del 50 % con ≥40 °C; duración mediana de 6 días. El HHV-6 causa 5–25 % de las consultas a urgencias por fiebre del lactante, y hasta el 20 % de las de 6 a 12 meses.
Crisis febriles HHV-6 explica un tercio de las crisis febriles hasta los 2 años; el 13 % de los infectados convulsiona (mediana 14 meses) y en el 32 % del estatus epiléptico febril hay viremia por HHV-6. Sus crisis son más largas, más graves y más recurrentes.
Exantema súbito (roséola, sexta enfermedad) Fiebre alta de 3–4 días y, al desaparecer la fiebre, exantema macular o maculopapular que empieza en cuello o tronco, se extiende a extremidades y dura de horas a 2 días. Solo el 25 % de las primoinfecciones en EE. UU. debuta así, frente a ~75 % en Japón.
Acompañantes Adenopatía cervical y occipital, eritema timpánico, conjuntivitis, edema palpebral, fontanela abombada, diarrea y manchas de Nagayama (pápulas rojas en paladar blando y base de la úvula). Leucocitosis el primer día seguida de leucopenia con linfocitosis relativa.

HHV-6 fuera del lactante

Mononucleosis del adulto con fiebre, adenopatías, exantema y linfocitos atípicos; el ganglio muestra inclusiones intranucleares y citoplásmicas.
Encefalitis del niño sano, con o sin exantema: panencefalitis que puede dejar secuelas. El 8 % de los niños hospitalizados por encefalitis o fiebre con crisis tenía HHV-6 agudo.
Casos aislados de hepatitis fulminante, miocarditis, púrpura trombocitopénica y síndrome hemofagocítico. Su papel en esclerosis múltiple y Alzheimer es controvertido, y no causa síndrome de fatiga crónica.

PALE — encefalitis límbica postrasplante

La manifestación mejor documentada de HHV-6 en el inmunodeprimido. Aparece 2 a 6 semanas tras el trasplante hematopoyético.
Prevalencia del 8.3 % con sangre de cordón frente a 0.5 % con otras fuentes de progenitores; también con donante haploidéntico y EICH aguda.
Cefalea y confusión con exploración no focal que progresa a crisis, psicosis y pares craneales. Amnesia anterógrada, insomnio y SIADH son el sello.
RM inicialmente normal; con el tiempo, alteración del lóbulo temporal medial en el 75 %. LCR con proteínas altas en dos tercios y pleocitosis linfocítica leve en la minoría.
Mitad de los receptores de cordón con PALE fallecieron; los supervivientes quedan con atrofia hipocampal y déficit de memoria que impide volver al trabajo o a la escuela.

Diferencial y trampas

Roséola vs sarampión: en la roséola el niño mejora cuando aparece el exantema; en sarampión el exantema llega con el pico de fiebre y el niño está peor.
Exantema tras un antibiótico en el lactante febril: antes de etiquetar alergia a la penicilina, piense en exantema súbito.
HHV-7 produce fiebre alta (media 40.1 °C) y crisis febriles a mayor edad que HHV-6 (12–63 meses), con leucopenia frecuente; también causa exantema súbito, pero es la minoría de los casos.
En el trasplantado, la asociación de HHV-6 con neumonitis, hepatitis, colitis o rechazo renal es débil: reactiva tanto que la presencia del DNA no prueba causalidad.

06DiagnósticoLa PCR positiva no siempre es enfermedad

Muestra	Prueba	Rendimiento y matices
Plasma	PCR cuantitativa de DNA-CMV	Estándar de oro para vigilancia y diagnóstico en trasplante y VIH. Calibrada al estándar OMS en UI/mL; aun así, siga la tendencia en el mismo laboratorio.
Tejido (colon, esófago, hígado, médula)	Histología + inmunohistoquímica	Inclusión intranuclear en «ojo de búho» con inclusiones citoplásmicas. La IHQ aumenta la sensibilidad: es el estándar de enfermedad tisular cuando la viremia es baja o nula.
LCR	PCR de CMV	En encefalitis, ventriculitis y polirradiculitis. La pleocitosis de predominio polimorfonuclear en una polirradiculopatía de paciente con sida es muy sugestiva.
Suero	IgG, IgM y avidez de IgG	Tamizaje donante/receptor antes del trasplante para estratificar riesgo. En embarazo, avidez baja = primoinfección de menos de 3 meses.
Orina o saliva del RN	PCR en las primeras 3 semanas	Alta sensibilidad; la saliva requiere confirmación. Después de los 21 días ya no se puede distinguir congénito de perinatal. La sangre seca de talón permite el diagnóstico retrospectivo.
Leucocitos	Antigenemia pp65	Semicuantitativa y técnico-dependiente: en desuso, desplazada por la PCR.
Plasma / LCR	PCR de HHV-6 o HHV-7	En el lactante sano el diagnóstico es clínico o por seroconversión en sueros pareados. En el inmunodeprimido solo orienta una carga alta o en ascenso; detectar RNA o proteínas en tejido es mucho más específico.
Plasma	Secuenciación UL97 / UL54 (y UL56)	Se pide cuando la viremia no responde tras 2 semanas de tratamiento correcto y bien dosificado.

Errores frecuentes

Colitis o esofagitis por CMV con PCR plasmática negativa: la enfermedad tisular puede cursar sin viremia. Si hay sospecha, se toma biopsia.
Confundir infección con enfermedad: en trasplante, la mitad reactiva HHV-6 y una gran proporción reactiva CMV sin enfermar. Enfermedad = síntomas + virus + exclusión de otras causas.
ciHHV-6: carga enorme y constante. Se confirma con PCR digital (relación virus/célula = 1) o buscando DNA en uñas y folículo piloso, donde solo aparece en los integrados.
Un ascenso de título de anticuerpos anti-HHV-6 no basta: las reactivaciones asintomáticas también lo producen.

Qué pedir en cada escenario

Fiebre + leucopenia postrasplante → PCR de CMV en plasma.
Diarrea con úlceras profundas en colonoscopia → biopsia con IHQ, no solo PCR en sangre.
CD4 <50 con moscas volantes o escotoma → fondo de ojo con oftalmólogo hoy; la retinitis se diagnostica mirando, no con PCR.
RN con microcefalia o hipoacusia → PCR en orina antes de las 3 semanas.
Amnesia, crisis y SIADH 2–6 semanas tras un trasplante de cordón → PCR de HHV-6 en LCR y RM de lóbulos temporales.

07Tratamiento y prevenciónCinco fármacos, tres blancos, sin vacuna

Figura 3. Los tres blancos moleculares del CMV y sus fármacos. El mapa explica por qué el foscarnet rescata la resistencia por UL97 (no necesita ser fosforilado) y por qué las mutaciones de UL54 arruinan las tres opciones clásicas a la vez.

Esquemas de referencia

Ganciclovir IV 5 mg/kg cada 12 h por 14–21 días como inducción, seguido de mantenimiento. Es el fármaco de la enfermedad grave, del ojo, del SNC y de la neumonitis.
Valganciclovir VO 900 mg cada 12 h en inducción y 900 mg cada 24 h en mantenimiento; biodisponibilidad ~60 %.
Ajuste renal obligatorio para ganciclovir, valganciclovir, foscarnet y cidofovir.
Órgano sólido con enfermedad por CMV: valganciclovir oral si es leve o moderada y el tubo digestivo funciona; ganciclovir IV si es grave, si hay neumonitis o SNC, o si no tolera la vía oral. Reducir la inmunosupresión, sobre todo el micofenolato.
Neumonía por CMV tras trasplante hematopoyético: ganciclovir IV + CMV-IVIG (estándar histórico, evidencia moderna mixta).
Retinitis en VIH: valganciclovir oral sistémico ± inyecciones intravítreas de ganciclovir o foscarnet en lesiones de zona 1; iniciar TAR vigilando el IRIS uveítico.
CMV congénito sintomático con afectación del SNC: valganciclovir oral durante 6 meses, con beneficio modesto sobre audición y neurodesarrollo. Hasta el 20 % desarrolla neutropenia y requiere ajuste de dosis; en los asintomáticos no se recomienda de rutina.
Refractario o resistente: maribavir oral (indicación en trasplante) o foscarnet y cidofovir según la mutación identificada.

Prevención en trasplante

Tamizaje serológico donante/receptor antes del trasplante para estratificar el riesgo.
Profilaxis universal en D+/R−: valganciclovir 900 mg/día por 3–6 meses (riñón, hígado) y hasta 12 meses en pulmón; letermovir como alternativa moderna.
Terapia anticipada (preemptive): PCR semanal en plasma y tratamiento al cruzar el umbral del centro, típicamente 1 000–10 000 UI/mL.
Hematopoyético R+: letermovir del día 0 al día +100 es el estándar actual; la alternativa es vigilancia con PCR semanal.
Banco de sangre: hemoderivados leucorreducidos o de donante seronegativo para prematuros, embarazadas seronegativas y candidatos D−/R−.

Embarazo, VIH y control de infecciones

Embarazo: la medida con más respaldo es la higiene de manos tras contacto con saliva y orina de niños pequeños, principal factor de riesgo de seroconversión materna. Valaciclovir en dosis altas y la hiperinmunoglobulina anti-CMV siguen siendo controvertidos.
VIH: el TAR eficaz que mantiene CD4 >100 es la profilaxis real; no se recomienda profilaxis farmacológica primaria.
Aislamiento: precauciones estándar; no requiere contacto, gota ni aérea. Higiene de manos rigurosa con neonatos e inmunocomprometidos.
Vacuna: no hay ninguna disponible; varios candidatos de mRNA en fase 3.

HHV-6 y HHV-7: qué se puede y qué no

Ningún tratamiento ha demostrado eficacia en ensayos controlados. In vitro ambos son sensibles a ganciclovir, foscarnet y cidofovir —los dos últimos, los más activos— y resistentes a aciclovir. Para la encefalitis límbica se recomienda ganciclovir, foscarnet o ambos a dosis plenas (foscarnet ≥180 mg/kg o ganciclovir ≥10 mg/kg): las dosis plenas respondieron mejor y la combinación redujo secuelas, no mortalidad. Además, reducir la inmunosupresión. La profilaxis no se recomienda: la toxicidad supera a la baja incidencia de enfermedad.

08Perlas de examenLo que se pregunta

Alto rendimiento

Ojo de búho intranuclear = CMV. Latencia en monocitos y progenitores CD34+.
D+/R− = riesgo máximo en órgano sólido: el receptor sin memoria inmune recibe el virus con el injerto.
UL97 es la mutación de resistencia más frecuente: se pierde ganciclovir, se conserva foscarnet.
Letermovir = terminasa, profilaxis, no mielotóxico; por eso desplazó al valganciclovir tras el trasplante hematopoyético.
Receptores: HHV-6A → CD46; HHV-6B → CD134/OX40; CMV → integrinas y heparán sulfato.
CMV congénito: 0.5–1 % de los nacidos vivos, primera causa no genética de sordera neurosensorial.
Aciclovir no cubre ningún betaherpesvirus.

Nemotecnias

«Primero la fiebre, después lo rosado» — en el exantema súbito el exantema aparece cuando cede la fiebre y el niño ya se ve bien.

«Sabin: MiCaCo» — Microcefalia + Calcificaciones periventriculares + Coriorretinitis en el CMV congénito. (En toxoplasmosis las calcificaciones son difusas.)

«97 fosforila, 54 copia, 56 empaqueta» — UL97 activa el ganciclovir, UL54 es la polimerasa que atacan foscarnet y cidofovir, UL56 es la terminasa del letermovir.

«6 antes de 7, 6 en el cordón» — HHV-6 se adquiere alrededor del año y HHV-7 entre los 2 y los 5; y es el HHV-6 el que da encefalitis límbica tras el trasplante de cordón.

Trampas clásicas y escenario mexicano

Mononucleosis con monotest negativo = CMV (o toxoplasma, o VIH agudo), nunca «VEB con prueba fallida».
Carga altísima e invariable de HHV-6 en un paciente estable = ciHHV-6 integrado, no enfermedad: se confirma con PCR digital o buscando DNA en uñas y folículo piloso.
Tamiz auditivo neonatal normal en un niño con CMV congénito no descarta: la mitad de las hipoacusias aparecen después y pueden progresar durante la infancia.
México: seroprevalencia adulta de ~80 % y sin tamizaje universal de CMV congénito. El diagnóstico depende de que alguien pida la PCR en orina antes de los 21 días de vida ante microcefalia, petequias, hipoacusia o restricción del crecimiento: es la brecha país de esta familia.

Fuentes · Vault Jaibri 10_WIKI_INFECTOLOGIA/patogenos/CMV.md y patogenos/HHV6_HHV7.md · Mandell PPID 10e, cap. 144 (citomegalovirus, pp. 1828-1843) y cap. 146 (HHV-6 y HHV-7, pp. 1862-1867) · Kotton et al., Transplantation 2018;102(6):900-931 (Third International Consensus, CMV en trasplante de órgano sólido) · Ljungman et al., Lancet Infect Dis 2019;19(8):e260-e272 (ECIL-7) · Rawlinson et al., Lancet Infect Dis 2017;17(6):e177-e188 (CMV congénito) · Chou, Antiviral Res 2020;176:104711 (resistencia) · First Aid for the USMLE Step 1 2025, pp. 159-163.