Polyomaviridae — Virus DNA

01HistoriaDos virus bautizados con las iniciales de dos pacientes

1958 — Åström, Mancall y Richardson describen la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en leucemia linfocítica crónica y linfoma: una rareza sin agente conocido.
1971 — dos artículos consecutivos en The Lancet aíslan los dos virus. Gardner recupera un «nuevo papovavirus» de la orina de un trasplantado renal con estenosis ureteral, iniciales B.K.; Padgett y Walker cultivan del cerebro de un paciente con LMP el virus de iniciales J.C.
Años ochenta — la epidemia de VIH convierte la LMP en infección oportunista definitoria de sida: hasta 5 % de los no tratados, y 82 % de las series históricas eran VIH positivos.
2005 — primeros casos bajo natalizumab en esclerosis múltiple; 836 casos documentados hasta agosto de 2020. El fármaco crea el riesgo donde no lo había.
2008 — Feng, Shuda, Chang y Moore demuestran la integración clonal del MCPyV en el carcinoma de células de Merkel (Science): el primer polyomavirus humano con papel oncogénico probado.

Por qué se llaman así

Polyoma significa «muchos tumores», por el virus murino que producía tumores múltiples en el ratón. En el humano el nombre casi no se cumple: solo MCPyV es un oncogén demostrado y, marginalmente, BKV en el carcinoma urotelial del trasplantado renal. Lo que en realidad hacen JCV y BKV es esperar décadas en silencio hasta que el huésped pierde su inmunidad celular.

02TaxonomíaMás de 14 polyomavirus humanos, dos que importan

Familia: Polyomaviridae — del griego poly- «muchos» + -oma «tumor»
Nombre histórico: Agrupados con los papilomavirus como «Papovaviridae» (PApiloma-POlioma-VAcuolizante SV40); la clasificación se abandonó al comprobar que son familias distintas
Géneros del árbol: Betapolyomavirus (BK, JC) · Alphapolyomavirus (MCPyV, TSPyV, HPyV6/7)
Especies humanas: Más de 14 descritas desde 2007; solo cuatro con enfermedad definida. Son estrictamente especie-específicos: SV40 en el mono, polyomavirus murino en el ratón

Virus BK (BKPyV)Betapolyomavirus

Genotipos I–IV definidos por VP1 (el I predomina). Latente en el uroepitelio y las células tubulares renales.

Nefropatía del injerto renal, cistitis hemorrágica tras trasplante de progenitores hematopoyéticos y estenosis ureteral. Su nefropatía en riñón nativo es excepcional.

Virus JC (JCPyV)Betapolyomavirus

Tipos 1–8 por VP1; comparte ~70 % de homología genómica con BKV. Sus regiones codificantes, extraordinariamente conservadas, se usan para trazar migraciones humanas.

Neurotropo solo tras reordenar su región reguladora: LMP, neuronopatía de células granulares, encefalopatía y meningitis.

MCPyVAlphapolyomavirus

Detectable en hasta el 80 % de los carcinomas de células de Merkel, tumor neuroectodérmico cutáneo agresivo del anciano y del inmunodeprimido.

El genoma se integra antes de la expansión clonal del tumor; se suma el daño actínico y la inmunosenescencia.

Los demáscomensales y rarezas

TSPyV → tricodisplasia espinulosa. HPyV6/7 → placas cutáneas hiperpigmentadas pruriginosas del trasplantado.

KIPyV y WUPyV: aislados de secreciones respiratorias de niños, con papel causal no probado; probablemente microbiota.

Ancla de memoria

«JC: Junky Cerebrum · BK: Bad Kidney» — reparto de órganos en cuatro palabras. Para el resto, el nombre es la enfermedad: MCPyV = Merkel · TSPyV = Tricodisplasia Spinulosa.

Nota de nomenclatura

Mandell 10e todavía clasifica a JCV y BKV en Orthopolyomavirus y a KI/WU en Wukipolyomavirus. La taxonomía vigente los reparte en Alpha- y Betapolyomavirus: si el examen dice Orthopolyomavirus, habla de lo mismo.

03Microbiología5 kb leídos en los dos sentidos

Figura 1. Virión y mapa genómico. Retén la arquitectura tripartita —temprana (LT/st) · tardía (VP1-3 + agno) · NCCR— porque explica el diagnóstico (IHQ anti-SV40 detecta LT), la inmunidad protectora (CTL anti-VP1) y el neurotropismo (NCCR reordenada).

Biología esencial

Virión: 45 nm, cápside icosaédrica de 72 capsómeros (T=7) de VP1, sin envoltura. Esa desnudez le da estabilidad ambiental y lo hace insensible a alcohol y detergentes.
Genoma: DNA bicatenario circular de ~5 kb con codificación bidireccional: los genes tempranos se transcriben desde una hebra y los tardíos desde la contraria.
Antígeno T grande (LT): une p53 y Rb y empuja a la célula a fase S para que la DNA-polimerasa del huésped replique el genoma viral —no traen polimerasa propia—. Es el antígeno que tiñe la IHQ anti-SV40.
Entrada: JCV usa ácido siálico α2,6 y el receptor serotoninérgico 5-HT_2A (presente en glía, astrocitos, linfocitos B, plaquetas y epitelio renal), por fosas de clatrina; BKV, ácido siálico α2,3 y caveolas.
Replicación nuclear, como todos los virus DNA salvo poxvirus: de ahí las inclusiones intranucleares del oligodendrocito en la LMP y de la célula tubular en la nefropatía.
Variabilidad concentrada en la NCCR y en el extremo carboxilo de VP1; las mutaciones de VP1 se asocian a la neuronopatía de células granulares y escapan de los anticuerpos neutralizantes.

Traducción clínica

El virus arquetipo que se excreta en orina no es el que enferma el cerebro. La primoinfección siembra la variante arquetipo; bajo inmunosupresión sostenida surgen variantes con NCCR reordenada, más replicativas y neurotropas. Por eso la viruria de JCV no predice LMP y encontrarla en un paciente sano no significa nada.

04FisiopatologíaEl anticuerpo no basta: falta el linfocito T

Figura 2. Historia natural común y bifurcación por virus. Todo el modelo cabe en una frase: virus ubicuo + latencia renal + colapso de la inmunidad T = enfermedad de órgano. Cambia el órgano, no el mecanismo.

Por qué la inmunidad humoral no sirve

Casi todos los adultos —y todos los enfermos de LMP— son seropositivos: los anticuerpos no impiden la reactivación.
Protegen los CTL CD8+ anti-VP1: en HLA-A*0201 suben la sobrevida al año del 46 % al 73 %.
Los supervivientes tienen 22 veces más probabilidad de respuesta T CD4+ y CD8+ temprana que quienes progresan.
En el trasplante renal, la respuesta celular anti-BKV controla la replicación en una mediana de 1 mes sin otra intervención.

Mecanismo del daño

LMP: lisis de oligodendrocitos y astrocitos → desmielinización con gliosis y astrocitos bizarros, y llamativamente sin infiltrado inflamatorio (por eso no realza).
BKVAN: inclusiones intranucleares en el epitelio tubular, desprendimiento celular e inflamación intersticial; empieza en médula y túbulos distales.
Cistitis hemorrágica: aparece tras el injerto y casi solo en alogénico con EICH; es daño inmunomediado, no solo citólisis.
MCPyV: integración clonal previa a la expansión tumoral + daño actínico + inmunosenescencia.

La paradoja de la reconstitución

Devolver la inmunidad es el tratamiento y, a la vez, el riesgo. En la LMP el retorno de los CD8+ produce el SIRI: realce con gadolinio (56–87 %), edema vasogénico (30 %) y efecto de masa (24 %), con mortalidad de hasta el 28 %. Aun así, la aparición de realce se asocia a mayor supervivencia: el edema es el precio de la respuesta que salva. Lo que ensombrece el pronóstico es el efecto de masa y la desviación de la línea media.

05Cuadro clínicoCerebro con JC, riñón y vejiga con BK

Espectro neurológico del virus JC

Síndrome	Inicio	RM	Clínica	Histología
LMP clásica	Subagudo (semanas a meses)	Lesiones asimétricas, bien delimitadas, subcorticales; T2/FLAIR hiperintensas, T1 hipointensas, sin realce	Déficit focal según topografía: hemiparesia, hemianopsia, ataxia, afasia, deterioro cognitivo. Sin fiebre ni signos meníngeos	Desmielinización en la unión gris-blanca; oligodendrocitos agrandados con inclusión intranuclear; astrocitos bizarros
LMP-SIRI	Con la recuperación inmune	Realce, edema y posible efecto de masa	Empeoramiento paradójico	Igual, con infiltrados inflamatorios CD8+ marcados
Neuronopatía de células granulares	Crónico	Atrofia cerebelosa	Síndrome cerebeloso puro: ataxia de la marcha e incoordinación	Pérdida focal de la capa granular; mutaciones del extremo C de VP1
Encefalopatía por JCV	Subagudo, fulminante	Lesiones corticales	Encefalopatía cognitiva y del estado de alerta, sin patrón focal	Infección productiva de neuronas piramidales corticales
Meningitis por JCV	Crónico	Ventrículos aumentados	Cefalea, rigidez de nuca, diplopía; JCV único patógeno en LCR	Infección de meninges y plexos coroideos

Quién desarrolla LMP

VIH — hasta 5 % de los no tratados; hoy ~50 % de los casos. CD4 <200, riesgo mayor con <100.
Neoplasias hematológicas 20–30 % · enfermedades inflamatorias crónicas ~20 % · trasplante de órgano sólido ~3 % · inmunodeficiencias primarias hasta 10 % · hasta 6 % sin factor identificable.
Fármacos: natalizumab (hasta 1.3 % con los tres factores de riesgo), rituximab y ocrelizumab, fingolimod, dimetilfumarato, efalizumab.

Detalles que se preguntan

Nervio óptico y médula espinal respetados.
Aunque la lesión sea de sustancia blanca, hay crisis convulsivas hasta en 44 % de los supervivientes, por lesiones yuxtacorticales.
El retraso diagnóstico es la regla: mediana de 74 días desde el primer síntoma.
La infección de neuronas granulares aparece en la mitad de las autopsias de LMP: se solapa con el cuadro clásico.

Enfermedad urológica del virus BK

Nefropatía por BKVtrasplante renal

1–10 % de los receptores. Inicio entre 6 días y 5 años; media de 10–13 meses, con pico de diagnóstico hacia la semana 24.

Silenciosa: elevación lenta de creatinina sin síntomas, idéntica al rechazo. Sin intervención, 30–50 % pierden función y 1–10 % el injerto de forma irreversible.

Riesgo mayor con edad avanzada, sexo masculino, diabetes, títulos altos de anticuerpos en el donante y catéter ureteral.

Cistitis hemorrágicaTCPH alogénico

Hasta 50 % tienen viruria en los 2 primeros meses, pero solo 10–25 % desarrollan cistitis, casi siempre después del injerto.

Hematuria macroscópica, disuria, urgencia y dolor suprapúbico; los coágulos pueden obstruir y causar falla renal.

Factores: acondicionamiento mieloablativo, donante no emparentado con incompatibilidad HLA y EICH. Rarísima en trasplante autólogo con el mismo acondicionamiento.

Estenosis ureteral y otros

Estenosis ureteral: ~3 % de los trasplantados renales, indolora porque el injerto no está inervado; se presenta como obstrucción con creatinina en ascenso. Fuera del riñón se han descrito encefalitis con BKV en LCR, neumonitis tras cistitis hemorrágica y carcinoma urotelial con DNA viral integrado.

Polyomavirus cutáneos

MCC (MCPyV): nódulo firme, rojo-violáceo, de crecimiento rápido en zona fotoexpuesta del anciano o del inmunosuprimido. Tricodisplasia espinulosa (TSPyV): espículas foliculares en la cara, sobre todo en la nariz, con pérdida de cejas y pestañas.

Diferencial obligado

Lesión cerebral en VIH con CD4 <200: toxoplasmosis (realce anular, efecto de masa), linfoma primario del SNC (realce homogéneo, periventricular), encefalitis por CMV (ventriculitis), criptococoma — frente a LMP: no realza y no comprime.
Creatinina en ascenso postrasplante renal: BKVAN frente a rechazo agudo. El manejo es opuesto —bajar o subir la inmunosupresión— y solo la biopsia con IHQ SV40-T los separa.
Hematuria post-TCPH: descartar adenovirus, CMV, cistitis por ciclofosfamida o BCNU y EICH vesical antes de atribuirla a BK.
En trasplante de órgano sólido con nefropatía y PCR de BKV negativa, se han descrito casos por JCV: confiar solo en el ensayo de BK retrasa el diagnóstico.

06DiagnósticoUna PCR negativa no descarta la LMP

Escenario	Muestra y prueba	Rendimiento y matices
LMP	RM cerebral	Imagen de elección. Lesiones multifocales de sustancia blanca subcortical y pedúnculos cerebelosos que no respetan territorios vasculares; borde hiperintenso en difusión en el frente de avance.
	PCR de JCV en LCR	Antes del TAR: sensibilidad 72–92 %, especificidad 92–100 %. En la era del TAR la sensibilidad cayó al 58 %. A mayor carga, mayor VPP. El citoquímico es inespecífico: pleocitosis leve, proteínas algo altas, glucosa normal.
	Biopsia cerebral	Estándar de oro: sensibilidad 64–96 %, especificidad 100 %. Se reserva para clínica e imagen compatibles con PCR negativa.
BKVAN	PCR de BKV en orina	Precede al plasma. La viruria sostenida (dos muestras consecutivas) es 100 % sensible y 94 % específica para viremia, pero no diagnostica nefropatía.
	PCR de BKV en plasma	Descarta mejor de lo que confirma: VPN 100 %, VPP 50 %. Con carga >10⁴ copias/mL, sensibilidad y especificidad del 93 % para nefropatía histológica.
	Biopsia renal + IHQ SV40-T	Confirma y gradúa (patrones A/B/C de Drachenberg). Falsos negativos hasta 30 % por la focalidad: si la sospecha persiste, se repite.
Cistitis BK	PCR de BKV en orina	Sensible pero inespecífica. Se exige carga alta más hematuria y síntomas. En la cistitis y en la estenosis suele no haber viremia.
Cualquiera	Citología urinaria: decoy cells	Célula uroepitelial con núcleo agrandado y una gran inclusión basófila. Indica infección, no enfermedad: también aparece con CMV y adenovirus.
MCC	Biopsia cutánea	Tumor neuroectodérmico; DNA de MCPyV en hasta el 80 %. La serología no tiene papel diagnóstico.

Criterios de LMP — consenso AAN 2013

Tres pilares: clínica compatible, imagen compatible y PCR de JCV en LCR.

Definitiva — los tres, o histopatología con JCV en tejido cerebral.
Probable — PCR positiva y solo uno de los otros dos.
Posible — clínica e imagen con PCR negativa, o solo PCR positiva.
No es LMP — solo clínica, solo imagen o ninguno.

Errores frecuentes

Dar por descartada la LMP con una PCR negativa: en LMP inflamatoria y al inicio la carga es baja. Se repite la punción.
Buscar JCV en sangre: la viremia no forma parte del diagnóstico de LMP y aparece en el 20–40 % de personas con VIH sin LMP.
Tratar una viruria de BK aislada. La conducta se decide con la viremia.
Interpretar la aparición de realce en la RM como fracaso: suele ser SIRI, y se asocia a mejor supervivencia.

07Tratamiento y prevenciónQuitar el freno inmunológico, no dar antivirales

Figura 3. El tamizaje sistemático de BKV es la única estrategia con eficacia probada: detectar la viremia antes del daño y bajar la inmunosupresión evita la nefropatía. El aclaramiento del virus en plasma es el marcador subrogado de resolución histológica.

Punto de partida

Ningún antiviral ha demostrado eficacia clínica contra JCV ni BKV, y no existe vacuna. Todo lo que funciona consiste en restituir la inmunidad celular. Las dosis y esquemas de los fármacos «candidatos» no están validados: fuera de un protocolo, prescribirlos es tratar la ansiedad del médico.

LMP — lo que sí se hace

VIH: iniciar u optimizar el TAR sin demora. Sube la supervivencia al año del 10 % al 50 %; única intervención con beneficio demostrado.
Natalizumab: suspenderlo y acelerar su aclaramiento con plasmaféresis (5 sesiones); su vida media es larga y sin recambio el fármaco tarda en desaparecer. Anticipar el SIRI.
Otros inmunosupresores: retirar o reducir el agente responsable si la enfermedad de base lo permite.
SIRI: corticoides a dosis altas solo ante deterioro claro atribuible a la inflamación; debatidos por el riesgo de perder el control virológico. No hay guía formal.

LMP — lo que no funciona

Citarabina: activa in vitro, ensayo aleatorizado negativo en LMP por VIH.
Cidofovir: potente frente a SV40, con escasa actividad frente a JCV. Brincidofovir: activo in vitro pero no penetra el SNC.
Mefloquina: ensayo multicéntrico detenido por falta de eficacia.
Mirtazapina (bloquea 5-HT_2A): sin ensayo formal; beneficio anecdótico.
En evaluación: pembrolizumab, IL-7, filgrastim, vacunación anti-VP1 y linfocitos T específicos. Ninguno probado en ensayo aleatorizado; todos pueden inducir SIRI.

Nefropatía por BKV

Reducir la inmunosupresión es el tratamiento de elección; se equilibra contra el riesgo de rechazo. Ajustar anticalcineurínicos y micofenolato.
Leflunomida, cidofovir a dosis bajas e IVIG: éxito variable en estudios pequeños, siempre con reducción concomitante de la inmunosupresión. Un ensayo aleatorizado de IVIG fue negativo.
Fluoroquinolonas: no. Inhiben la helicasa del antígeno T in vitro, pero dos ensayos con levofloxacino no redujeron la viruria y aumentaron la resistencia bacteriana.
En evaluación: cambio a inhibidores de mTOR y linfocitos T virus-específicos.
Si no mejora, repetir la biopsia: hay que distinguir nefropatía de rechazo agudo.

Cistitis hemorrágica y otros

Soporte: hiperhidratación, diuresis forzada, irrigación vesical continua, analgesia, transfusión para mantener plaquetas >50 000/mm³ y hematocrito >25 %.
Cidofovir intravesical: alivio sintomático en series de casos, sin descenso consistente de la carga viral urinaria. Faltan ensayos.
Linfocitos T multivirus específicos: reducen signos y síntomas en estudios recientes.
Estenosis ureteral: reducir inmunosupresión y resolver la obstrucción por vía quirúrgica.
Carcinoma de células de Merkel: cirugía y radioterapia; la quimioterapia no es eficaz y los inhibidores de puntos de control benefician a un subgrupo.

Prevención

No hay vacuna contra ningún polyomavirus humano, y la higiene no evita una primoinfección que ocurre en la infancia.
Trasplante renal: tamizaje con PCR en plasma —mensual los primeros 3–6 meses, trimestral hasta el año— y reducción preventiva de la inmunosupresión al detectar viremia. Es la medida que ha bajado la incidencia de nefropatía.
Natalizumab: estratificar con serología anti-JCV con índice, duración (>2 años) y uso previo de inmunosupresores. Los tres factores juntos llevan la incidencia al 1.3 %; ahí se considera cambiar de fármaco.
VIH: mantener CD4 >200 con TAR es la única profilaxis real de la LMP. En general, limitar intensidad y duración de la inmunosupresión reduce el riesgo de toda la familia.

08Perlas de examenLo que se pregunta

Alto rendimiento

Único virus DNA circular bicatenario junto a los papilomavirus; sin envoltura, icosaédrico, replicación nuclear.
LMP = lesión desmielinizante que NO realza y NO comprime en un inmunodeprimido.
Célula blanco de JCV: el oligodendrocito; receptor accesorio 5-HT_2A.
Histología de la LMP: oligodendrocitos con inclusión intranuclear + astrocitos bizarros.
Viremia BKV >10⁴ copias/mL → reducir inmunosupresión. IHQ SV40-T en la biopsia renal.
Decoy cells = infección, no enfermedad.
Ambos virus latentes en el riñón; el que se excreta en orina no es el que enferma el cerebro.

Nemotecnias

«JC: Junky Cerebrum · BK: Bad Kidney» — reparto de órganos en cuatro palabras.

«Son iniciales, no siglas» — ambos virus llevan las iniciales del paciente del que se aislaron en 1971.

«Temprano transforma, tardío ensambla» — LT/st unen p53 y Rb; VP1-3 construyen la cápside.

«Ni antiviral ni vacuna: se trata al sistema inmune, no al virus» — la regla que separa a JCV y BKV de CMV, VHS y VVZ.

Trampas y escenario mexicano

El paciente con VIH y lesión cerebral que empeora al iniciar TAR con realce nuevo no fracasó el tratamiento: tiene SIRI. No se suspende el TAR.
La PCR de JCV negativa en LCR no descarta LMP: en la era del TAR su sensibilidad es del 58 %.
Todo el mundo es seropositivo. La serología anti-JCV solo sirve para estratificar riesgo antes de natalizumab, nunca para diagnosticar.
En México el escenario dominante sigue siendo el diagnóstico tardío de VIH: la LMP como evento definitorio de sida en un paciente que llega con CD4 <100. El acceso rápido a TAR es aquí, literalmente, el antiviral.
En el trasplantado renal, subir esteroides «por si es rechazo» sin biopsia puede convertir una nefropatía por BK en una pérdida del injerto.

Fuentes · Vault Jaibri 10_WIKI_INFECTOLOGIA/patogenos/JCV_BKV.md y patogenos/JC_virus.md · Mandell PPID 10e, cap. 151 «JC, BK, and Other Polyomaviruses» (Cortese y Tan), pp. 1902-1912 · Berger et al., Neurology 2013;80:1430-1438 (criterios AAN de LMP) · Bloomgren et al., NEJM 2012;366:1870-1880 · Cortese et al., NEJM 2019;380:1597-1605 · Hirsch et al., NEJM 2002;347:488-496 y Transplantation 2005;79:1277-1286 · AST IDCOP, Clin Transplant 2019;33:e13528 · DHHS/IDSA HIV-OI Guidelines 2024 · Padgett et al. y Gardner et al., Lancet 1971 · Feng et al., Science 2008;319:1096-1100 · First Aid for the USMLE Step 1 2025, pp. 159-163.