01HistoriaDel caballo encefalítico a la pandemia de 2013
- 1930 y 1933 — WEEV se recupera de cerebros de caballos en California y EEEV en Nueva Jersey; para 1938 ambos están establecidos como causa de encefalitis humana.
- 1938 — VEEV se aísla de caballos durante una epizootia en Venezuela. Los primeros casos humanos (1943) fueron de laboratorio, por aerosol de piezas de patología equina; el primer caso natural se reporta en Colombia en 1952.
- 1952–53 — CHIKV se aísla en una epidemia de Tanzania. En lengua makonde chikungunya significa «caminar encorvado», por la artritis incapacitante.
- 2004–2006 — la epidemia arranca en Kenia y estalla en La Reunión: 265 000 de 770 000 habitantes enfermaron y hubo 237 muertes. Después India (≥1.4 millones de casos en 2006–07) e Italia con transmisión autóctona en 2007.
- 2013–2015 — el linaje asiático entra por San Martín y barre el Caribe y América. Hasta 2017 la OPS documentó transmisión local en 50 países o territorios y >2.6 millones de casos sospechosos. En noviembre de 2023 la FDA aprueba IXCHIQ, la primera vacuna humana contra un alfavirus.
Una mutación que cambió la geografía
La sustitución A226V en la glicoproteína E1 adaptó a CHIKV para replicar en Aedes albopictus; después se sumaron mutaciones en E2 que lo mejoraron aún más. Como A. albopictus tolera climas templados mucho mejor que A. aegypti, esa sola sustitución abrió a la enfermedad regiones no tropicales: es el ejemplo canónico de adaptación viral al vector como motor de emergencia.
02TaxonomíaUn solo género humano, dos clados, dos enfermedades
- Familia
- Togaviridae — del latín toga, «manto», por la envoltura lipídica que cubre la nucleocápside
- Género humano
- Alphavirus: 31 especies agrupadas en 7 serocomplejos definidos por la antigenicidad de E2 en la inhibición de la hemaglutinación
- Los dos clados
- Semliki Forest (CHIKV, Mayaro, Ross River, ONNV) y Sindbis–encefalitis equinas (SINV, VEEV, WEEV, EEEV)
- Reclasificación
- La rubéola ya no es togavirus: Rubivirus se separó a la familia Matonaviridae. En las tablas antiguas (y en First Aid) todavía aparece como togavirus
Artritogénicoscomplejo Semliki Forest
Chikungunya — cuatro genotipos: África Oriental-Central-Sur, África Occidental, Océano Índico y Asiático (el que colonizó América). Vector Aedes aegypti y A. albopictus; reservorio de primates en África, pero en ciudad basta el humano virémico.
Mayaro — Haemagogus y marmosetas en la cuenca amazónica; brotes en Brasil, Bolivia, Haití y Guayana Francesa. Puede infectar A. aegypti en experimento: candidato a urbanizarse.
Ross River y Barmah Forest (Australia, marsupiales) · virus del bosque de Semliki · O'nyong-nyong, el único alfavirus transmitido por Anopheles · Sindbis, la enfermedad de Pogosta/Ockelbo escandinava.
Encefalíticoscomplejos EEE · WEE · VEE
EEEV — costa este y del Golfo de EE. UU.; el linaje de Centro y Sudamérica se llama ahora virus Madariaga. Ciclo enzoótico ave–Culiseta melanura, con mosquito «puente» hacia caballo y humano.
WEEV — al oeste del Misisipi, vector Culex tarsalis. Es un recombinante intragénico: genes no estructurales y de cápside de un ancestro tipo EEEV, con E1 y E2 tipo Sindbis. Sin casos notificados a los CDC desde 1998.
VEEV — seis subtipos antigénicos. IAB y IC son los epizoóticos (épocas de miles de casos equinos y humanos); ID, IE y el subtipo II (Everglades) son enzoóticos y dan cuadro tipo dengue con encefalitis esporádica.
Anclas de memoria
«Toga CREW» (First Aid) → Chikungunya · Rubéola (ya reclasificada) · Eastern y Western equine encephalitis.
«Viejo Mundo, articulaciones; Nuevo Mundo, neuronas.» Los alfavirus que cruzaron el Atlántico en la historia evolutiva dan encefalitis; los que se quedaron dan poliartritis.
03MicrobiologíaDos genes en un genoma, dos glicoproteínas en una espícula
Ciclo en cinco tiempos
- Adsorción E2 engancha el receptor y E1 contribuye al contacto; la partícula entra en vesícula recubierta de clatrina.
- Fusión La acidificación del endosoma disocia el heterodímero E1-E2 y libera el bucle de fusión de E1; el genoma (+) queda libre en el citoplasma.
- Traducción y replicación El RNA (+) se traduce de inmediato —no necesita polimerasa en el virión, a diferencia de los virus (−)— y genera nsP1-4 en el citoplasma.
- Estructurales El mRNA 26S produce C, p62, 6K/TF y E1; E3 impide la fusión prematura mientras el heterodímero atraviesa el pH ácido de la vía secretora.
- Gemación La nucleocápside gema en la membrana plasmática; el corte de p62 por furina desestabiliza el heterodímero y deja la partícula «armada» para fusionarse en la siguiente célula.
Traducción clínica
Que la neutralización dependa casi toda de E2 explica dos hechos de examen: los ELISA de unión cruzan entre alfavirus y obligan a confirmar con PRNT, y las vacunas y los monoclonales en desarrollo apuntan al complejo E3-E2-6K-E1.
04FisiopatologíaMismo comienzo, dos destinos: neurona o sinovial
Inmunidad innata y evasión
- TLR y receptores tipo RIG-I detectan el RNA y disparan IFN tipo I; las pDC bastan para controlar a CHIKV en el modelo murino, y sin receptor de IFN-α/β el ratón muere.
- Los ISG protectores incluyen PKR, OAS, ISG20, viperina, tetherina, IFITM, ZAP e ISG15.
- Contramedida universal del género: bloqueo de la señalización JAK/STAT, más inhibición de la transcripción y la traducción del huésped.
Por qué se cronifica
- Se detecta RNA y antígeno viral en biopsias sinoviales y en macrófagos infiltrantes meses después.
- La IgM no neutralizante en la fase febril predice cronicidad; una respuesta neutralizante de IgM/IgG —y sobre todo IgG3 temprana— la previene.
- El cuadro final imita una artritis reumatoide seronegativa; se ha propuesto un componente autoinmune, aún no demostrado.
- Marcadores de riesgo descritos: edad >35 años, artralgia persistente a los 4 meses y, en algunos estudios, HLA-B27.
Concepto de alto rendimiento
El aclaramiento depende de anticuerpos anti-E2 en ambos grupos y, además, de linfocitos T citotóxicos en los encefalíticos. En el SNC los CD8+ no matan neuronas (expresan poco MHC-I): el virus se depura por IFN-γ + anticuerpo, una limpieza «no citolítica» que preserva la neurona.
05Cuadro clínicoFiebre con artritis o fiebre con coma
Chikungunya, el prototipo artritogénico
- Incubación 1–12 días. Fiebre de inicio abrupto hasta 40 °C con escalofríos; puede ceder y recrudecer en curva «en silla de montar».
- Poliartralgia simétrica de predominio en articulaciones pequeñas y en sitios de lesión articular previa; el paciente evita moverse. Las articulaciones se hinchan sin derrame significativo.
- Exantema desde el primer día: rubor facial y cervical que evoluciona a maculopapular, a veces pruriginoso, en tronco, extremidades, cara, palmas y plantas.
- Laboratorio: leucopenia leve con linfocitosis relativa, VSG muy elevada y PCR positiva. La trombocitopenia marcada apunta a dengue, no a chikungunya.
- Formas atípicas y graves (serie de La Reunión: 610 atípicos, 222 graves, 65 muertes): meningoencefalitis, hepatitis, dermatitis ampollosa, neumonía y diabetes de novo. En 33 pacientes que llegaron a UCI la letalidad fue del 48 %. Letalidad global estimada 1 por cada 1 000 casos. En el ojo: uveítis anterior, neuritis óptica y retrobulbar, lesiones corneales dendríticas.
- Neonato (transmisión intraparto, 38 casos): dolor 100 %, exantema 82 %, fiebre 79 %, edema periférico 58 %; RNA en LCR en 22 de 24 y resonancia anormal en 14 (lesiones de sustancia blanca o hemorragia intraparenquimatosa).
- Cronicidad: en la cohorte de 180 pacientes seguida 36 meses, 60 % refería artralgia o artropatía con hinchazón, simétrica y con recaídas, e incapacitante en el 77 % de ellos.
| Virus | Cuadro y datos duros | Pronóstico |
|---|---|---|
| EEEV | Pródromo de 5–10 días (cefalea, fiebre alta, vómito) → alteración del estado mental, fotofobia, crisis tónico-clónicas, coma rápido. Rigidez de nuca, temblor, paresia espástica, parálisis de pares VI, VII y XII; fontanela abombada en lactantes. Leucocitosis con neutrofilia, hiponatremia por SIADH, LCR con hasta 2 000 células de predominio linfocítico y glucosa normal. | Letalidad ~30 %; secuelas (discapacidad intelectual, epilepsia, parálisis) hasta en el 70 %. Mal pronóstico: edad >40 años, coma rápido, hiponatremia grave, LCR >500 células. |
| WEEV | Pródromo breve; en el adulto puede ceder sin encefalitis. Menos signos focales que EEE. Encefalitis más frecuente en lactantes (razón caso:infección casi 1:1) y más grave en el anciano. | Letalidad 3–4 %; secuelas en el 30 % de los jóvenes. Parkinsonismo como secuela tardía ocasional. |
| VEEV | Incubación 1–6 días. Cuadro bifásico: 48 h de fiebre alta, mialgias y postración; al normalizarse la temperatura aparecen los signos neurológicos. Linfopenia (a veces neutropenia y trombocitopenia leve) con AST y DHL elevadas. | Letalidad global <1 %. Progresan a encefalitis 4 % de los niños y <1 % de los adultos; entre ellos la letalidad llega al 20 %. |
| Mayaro · Ross River | Fiebre, exantema y poliartritis indistinguibles de chikungunya. En Ross River las artralgias pueden persistir hasta 3 años tras ceder fiebre y exantema. | Letalidad prácticamente nula; la carga es la discapacidad prolongada. |
El diferencial que se pregunta
- Dengue vs. chikungunya: a favor de chikungunya, dolor articular, dolor muscular, óseo o lumbar, inyección conjuntival y exantema. A favor de dengue, trombocitopenia, hemoconcentración, linfopenia, transaminasas altas, sangrado y síntomas gastrointestinales. La tos, la odinofagia y la rinorrea van en contra de chikungunya.
- La coinfección existe: el mismo Aedes puede portar dengue y CHIKV y transmitirlos a la vez. Un resultado positivo no descarta el otro.
- Otros imitadores: parvovirus B19, rubéola, pródromo de hepatitis B, artritis idiopática juvenil y artritis reumatoide seronegativa.
- La encefalitis por EEEV es clínicamente indistinguible de la del virus del Nilo Occidental y comparte estación y región.
06DiagnósticoLa fecha del inicio decide la prueba
| Muestra | Prueba | Rendimiento y matices |
|---|---|---|
| Sangre, días 0–7 | RT-PCR · aislamiento | En CHIKV la viremia es tan alta que el virus se aísla con facilidad. En VEEV el suero de las primeras 48 h suele ser positivo, pero deja de serlo al instalarse la encefalitis. |
| Sangre en encefalitis | RT-PCR | Baja sensibilidad: EEEV solo ocasionalmente se aísla en el pródromo y en WEEV la viremia habitualmente ya no es detectable. Un resultado negativo no descarta nada. |
| Suero pareado | IgM por captura + IgG (neutralización o IH) | Seroconversión o aumento ≥4 veces entre fase aguda y convaleciente. La IgM permanece elevada durante meses: por sí sola no fecha la infección. |
| LCR | IgM por captura | Criterio diagnóstico de los CDC para encefalitis por arbovirus. El citoquímico muestra pleocitosis linfocítica con proteínas altas y glucosa normal. |
| Cualquiera | PRNT | Resuelve la reactividad cruzada del ELISA de unión, que reconoce epítopos compartidos entre alfavirus. |
| Imagen | RM con FLAIR y T2 | En EEE grave: corteza, ganglios basales, tálamo y tronco; con valor diagnóstico y pronóstico. En WEE, cambios en tálamo o ganglios basales, inespecíficos. |
Criterios CDC de encefalitis por arbovirus
Enfermedad febril aguda con encefalitis en temporada de transmisión, más uno de estos: (1) cambio ≥4 veces en el título de anticuerpos específicos entre sueros pareados; (2) aislamiento del virus, o demostración de antígeno o de genoma en tejido, sangre, LCR u otro líquido; (3) IgM específica en LCR por ELISA de captura; (4) IgM específica en suero confirmada por IgG específica en la misma muestra o en una posterior mediante otro ensayo.
07Tratamiento y prevenciónUna sola vacuna humana, y es de 2023
Lo primero: no hay antiviral
Ningún producto está aprobado para tratar la infección por alfavirus. El manejo es sintomático: analgésicos y AINE en el síndrome de fiebre-artralgia-exantema; hospitalización y cuidados intensivos en la encefalitis y en las formas atípicas. En zona de cocirculación con dengue conviene iniciar la analgesia con paracetamol y posponer AINE y salicilatos hasta descartarlo.
Artritis crónica
- Opciones descritas: esteroides o fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedad cuando el dolor articular persiste.
- Metotrexato: en el modelo murino administrado durante la fase aguda de Ross River adelantó y empeoró la enfermedad; podría ser útil en la fase crónica, pero faltan cohortes que lo demuestren.
- Cautela con la inmunosupresión mientras hay virus replicando. En ratón, CTLA4-Ig fue lo que más redujo la inflamación, sobre todo combinado con un monoclonal anti-CHIKV.
- Vías experimentales: receptores señuelo solubles (MXRA8-Fc para CHIKV, LDLRAD3-D1-Fc para VEEV), inhibición de CCL2 y del inflamasoma NLRP3.
Anticuerpos monoclonales
- Los monoclonales anti-E2 y anti-E1 protegen en ratón y primate: bloquean adhesión, fusión endosómica, ensamblaje y salida del virión.
- En fase I, un mRNA en nanopartícula lipídica que codifica un anticuerpo anti-CHIKV alcanzó títulos terapéuticos en 2 días, mantenidos >16 semanas.
- Hay anticuerpos que reconocen alfavirus del Viejo y del Nuevo Mundo: la base de una futura vacuna pan-alfavirus.
Vacunas
| Producto | Plataforma | Situación |
|---|---|---|
| IXCHIQ (VLA1553) | Viva atenuada con deleción de 60 aminoácidos en nsP3 | Aprobada por la FDA en noviembre de 2023 para mayores de 18 años que viajan a regiones con transmisión reciente; después autorizada en Canadá y Europa. En fase III >98 % seroconvirtió con dosis única; en fase I hubo viremia transitoria con fatiga y cefalea leves. |
| VLP de CHIKV | Partículas similares a virus, no replicantes | Una sola dosis dio respuesta neutralizante duradera hasta 2 años en fase II; en fase III. |
| BBV87 | Inactivada | 100 % de seroconversión en fase I, con neutralizantes a 6 meses tras refuerzo; en fase II/III. |
| MV-CHIK · ChAdOx1 | Vectores de sarampión y de adenovirus de simio | Fase II: 87–100 % desarrolló neutralizantes tras esquema de primovacunación y refuerzo; la inmunidad previa al sarampión no interfiere. |
| Trivalente WEE/EEE/VEE | Mezcla de VLP | Fase I: el 76 % respondió a los tres componentes, con neutralizantes detectables 36 semanas. El vector MVA-BN-WEV protegió en reto por aerosol en ratón. |
| Vacunas equinas | Veterinarias | Obligatoria la inmunización de caballos contra EEEV, WEEV y VEEV en EE. UU. Para personal de laboratorio en riesgo existen vacunas humanas no licenciadas. |
Prevención que sí está en tus manos
La base sigue siendo el control vectorial y la protección personal: repelente eficaz, pabellón, ropa de manga y pierna largas y evitar la exposición en los horarios de máxima actividad del mosquito. Nota de bioseguridad: EEEV, WEEV y VEEV se transmiten por aerosol, son patógenos prioritarios de categoría B de los CDC y varias cepas son agentes seleccionados con potencial de arma biológica; los primeros casos humanos de VEE fueron precisamente de laboratorio.
08Perlas de examenLo que se pregunta
Alto rendimiento
- +ssRNA bicistrónico: los 2/3 del extremo 5′ codifican nsP1-4 y el tercio 3′, las estructurales desde el mRNA subgenómico 26S. Es un genoma infeccioso por sí mismo, sin polimerasa en el virión.
- E2 se une, E1 fusiona. La neutralización va contra E2; los ELISA de unión cruzan entre alfavirus y obligan a PRNT.
- MXRA8 = receptor de los artritogénicos; LDLRAD3 = receptor de VEEV en neuronas.
- EEE: la encefalitis por arbovirus más letal de Norteamérica (~30 %), con secuelas hasta en el 70 %.
- VEE: cuadro bifásico con linfopenia; encefalitis sobre todo en niños.
- Chikungunya: hinchazón articular con exantema y sin trombocitopenia marcada; la artralgia crónica es la firma de la enfermedad.
Nemotecnias
«Toga CREW» → Chikungunya, Rubéola (ya en Matonaviridae), East y West equine encephalitis.
«Chikungunya = caminar encorvado.» El nombre makonde ya contiene el diagnóstico: la artritis, no la fiebre, es lo que define el caso.
«Siete y siete» → hasta el día 7, RT-PCR; después del día 7, IgM. Y el virus infeccioso se aclara hacia el día 7–10.
«E-W-V, de este a oeste y al sur» → EEE en la costa atlántica y del Golfo, WEE al oeste del Misisipi, VEE en América tropical.
Escenario latinoamericano y trampas
- México y Centroamérica están dentro del mapa del VEE: se han documentado epizootias a intervalos de 10 años o menos desde los años treinta, y los subtipos enzoóticos ID e IE producen ahí encefalitis esporádica. El aumento de casos humanos sigue al brote equino con 1–2 semanas de retraso: el caballo enfermo es el aviso epidemiológico.
- Chikungunya circula en el mismo Aedes que dengue y Zika, con cuadros clínicamente indistinguibles en su forma simple y coinfecciones documentadas. Pensar en «uno u otro» es el error clásico.
- Mayaro es hoy rural y amazónico, pero ya se demostró que puede infectar A. aegypti: el candidato natural al próximo salto urbano en la región.
- La rubéola no es togavirus desde su traslado a Matonaviridae, aunque las tablas clásicas la sigan listando ahí.
- WEEV no tiene casos notificados a los CDC desde 1998; los aislados modernos cambiaron de receptor y perdieron patogenicidad en modelos, así que su reemergencia se vigila por la vía del receptor que usan.
Fuentes · Vault Jaibri 10_WIKI_INFECTOLOGIA/patogenos/Chikungunya.md (nota semilla, stub) · Mandell, Douglas & Bennett, PPID 2025, cap. 158 «Alphaviruses» (Fox, Markoff y Diamond), incluidas las secciones en línea de receptores, patogenia artritogénica y terapias experimentales · First Aid for the USMLE Step 1 2025, 35.ª ed., pp. 163-165 y 168 · Árbol taxonómico virus-rna.html de esta serie.