Asociación y efecto en una tabla 2×2: riesgo relativo, razón de momios, RRA, RRR y NNT

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Entradas

Exposición o tratamiento	Desenlace		Total
Exposición o tratamiento	Con el desenlace	Sin el desenlace	Total
Expuestos / tratados			100
No expuestos / controles			100
Total	42	158	200

Expuestos / tratados con el desenlace (a)
Expuestos / tratados sin el desenlace (b)
No expuestos / controles con el desenlace (c)
No expuestos / controles sin el desenlace (d)

Diseño del estudio

En una cohorte o un ensayo se interpretan las cinco medidas. En un estudio transversal el RR es una razón de prevalencias. En casos y controles solo la razón de momios es válida.

Método del IC de la RRA

Newcombe (método 10) combina los intervalos de Wilson de los dos riesgos y se comporta mejor con muestras pequeñas o riesgos extremos; Wald es la aproximación clásica.

Corrección de Haldane-Anscombe (RR y OR)

Úsala cuando una celda vale 0: suma 0.5 a las cuatro celdas antes de calcular el RR y la OR (no afecta a los riesgos, a la RRA ni al NNT).

Nivel de confianza

Ejemplo cargado

Ejemplo ilustrativo: hidratación intravenosa temprana frente a tardía en 200 pacientes con dengue con signos de alarma; desenlace, dengue grave. De 100 con hidratación temprana, 12 evolucionaron a dengue grave; de 100 con hidratación tardía, 30 (datos ficticios).

Datos ilustrativos, no reales.

Resultados

Total de participantes (n)

200

Riesgo en expuestos / tratados (p₁)

12.0 %

7.0 % a 19.8 %

IC 95 % · método de Wilson

Riesgo en no expuestos / controles (p₀)

30.0 %

21.9 % a 39.6 %

IC 95 % · método de Wilson

Riesgo relativo (RR) / razón de prevalencias en diseño transversal

0.40

0.22 a 0.74

IC 95 % · método logarítmico de Katz

Razón de momios (OR)

0.32

0.15 a 0.67

IC 95 % · método logarítmico de Woolf

Reducción absoluta del riesgo (RRA, puntos porcentuales)

-18.0

-28.8 a -6.7

IC 95 % · Newcombe híbrido (método 10)

Reducción relativa del riesgo (RRR)

60.0 %

26.4 % a 78.3 %

IC 95 % · método logarítmico de Katz

Número necesario a tratar (NNT)

5.56

3.47 a 14.83

IC 95 % · recíproco de los límites de la RRA (Altman)

Interpretación

De 100 personas expuestas o tratadas, 12 presentaron el desenlace (12.0 %; IC 95 %: 7.0 % a 19.8 %); de 100 no expuestas o controles, lo presentaron 30 (30.0 %; IC 95 %: 21.9 % a 39.6 %). La diferencia absoluta de riesgos es -18.0 puntos porcentuales (IC 95 %: -28.8 a -6.7) y el cambio relativo del riesgo (RRR = 1 − RR), 60.0 % (IC 95 %: 26.4 % a 78.3 %).

RR = 0.40 (IC 95 %: 0.22 a 0.74): el riesgo del grupo expuesto o tratado es 0.40 veces el del grupo de referencia y el intervalo no incluye el 1, de modo que los datos son poco compatibles con la ausencia de asociación.

OR = 0.32 (IC 95 %: 0.15 a 0.67). La razón de momios compara los momios del desenlace entre el grupo expuesto o tratado y el de referencia: se aproxima al riesgo relativo solo cuando el desenlace es infrecuente y, con desenlaces comunes, se aleja más de 1 y exagera el efecto. Con una celda en 0 queda en 0 o en infinito y sin intervalo, salvo que se aplique la corrección de Haldane-Anscombe.

Hay que tratar o exponer a 6 personas para evitar un evento adicional (NNTB; valor exacto 5.56; IC 95 %: 3.47 a 14.83).

El riesgo del grupo de referencia supera el 10 %: la razón de momios se aleja del riesgo relativo y exagera el efecto. La OR se aproxima al RR solo si el desenlace es infrecuente; reporta el riesgo relativo como medida principal.

Estimaciones con su intervalo de confianza: riesgos de cada grupo (arriba), razones en escala logarítmica y diferencia de riesgos (abajo)

Explicación

Una tabla 2×2 de asociación cruza una exposición o un tratamiento (filas) con un desenlace (columnas). De ella salen dos riesgos: el de los expuestos o tratados, p₁ = a/(a + b), y el de los no expuestos o controles, p₀ = c/(c + d). Todo lo demás son formas de comparar esos dos números: dividiéndolos (riesgo relativo), restándolos (reducción absoluta del riesgo) o comparando sus momios (razón de momios).

El riesgo relativo dice cuántas veces más (o menos) frecuente es el desenlace en el grupo expuesto; la reducción absoluta dice cuántos eventos se evitan (o se producen) por cada 100 personas, y su recíproco es el número necesario a tratar: cuántas personas hay que tratar o exponer para que ocurra un evento de más o de menos. Una misma reducción relativa del 50 % puede significar un NNT de 10 o de 1,000 según lo frecuente que sea el desenlace: por eso las tres medidas se reportan juntas.

La razón de momios no es un riesgo relativo. Se parecen solo cuando el desenlace es infrecuente (riesgo en el grupo de referencia por debajo del 10 %); cuando el desenlace es común, la razón de momios se aleja de 1 mucho más que el riesgo relativo y exagera el efecto. El diseño también manda: en una cohorte o un ensayo clínico las cinco medidas son interpretables; en un estudio transversal el cociente de proporciones es una razón de prevalencias, no de incidencias; y en un estudio de casos y controles el muestreo fija cuántos casos y cuántos controles hay, así que los riesgos, el riesgo relativo, la reducción absoluta y el NNT no se pueden estimar y solo la razón de momios es válida.

Cuando una celda vale 0, el riesgo relativo y la razón de momios quedan en 0 o en infinito y su intervalo logarítmico no existe. La corrección de Haldane-Anscombe (sumar 0.5 a las cuatro celdas) devuelve una estimación finita y debe declararse en Métodos; aquí es una opción explícita y solo afecta al riesgo relativo, a la razón de momios y a la reducción relativa, nunca a los riesgos, a la diferencia absoluta ni al NNT. Si el intervalo de la diferencia absoluta incluye el 0, el NNT no tiene dos límites finitos del mismo signo y se reporta con la notación de Altman: «NNTB x a ∞ a NNTH y».

Ecuaciones

p_1=\frac{a}{n_1}=\frac{a}{a+b},\qquad p_0=\frac{c}{n_0}=\frac{c}{c+d},\qquad \IC_{\mathrm{Wilson}}=\frac{\hat p+\frac{z^2}{2m}\pm z\sqrt{\frac{\hat p\,(1-\hat p)}{m}+\frac{z^2}{4m^2}}}{1+\frac{z^2}{m}}

$a$: expuestos o tratados con el desenlace
$b$: expuestos o tratados sin el desenlace
$c$: no expuestos o controles con el desenlace
$d$: no expuestos o controles sin el desenlace
$n_1$: total de expuestos o tratados, a + b
$n_0$: total de no expuestos o controles, c + d
$\hat p$: proporción observada, x/m (aquí p₁ o p₀)
$m$: denominador de la proporción (n₁ o n₀)
$z$: cuantil normal del nivel de confianza (1.96 al 95 %)

Riesgos de cada grupo con el intervalo de Wilson (1927), el recomendado por Newcombe. La corrección de Haldane-Anscombe no se aplica a los riesgos.

\RR=\frac{p_1}{p_0},\qquad \IC(\RR)=\exp\!\left[\ln \RR\pm z_{1-\alpha/2}\sqrt{\frac{1}{a}-\frac{1}{n_1}+\frac{1}{c}-\frac{1}{n_0}}\right]

$z_{1-\alpha/2}$: cuantil normal bilateral del nivel de confianza

Riesgo relativo con el intervalo logarítmico de Katz (1978). En un diseño transversal se lee como razón de prevalencias. Con la corrección de Haldane-Anscombe, a, b, c y d llevan 0.5 sumado.

\OR=\frac{ad}{bc},\qquad \IC(\OR)=\exp\!\left[\ln \OR\pm z\sqrt{\frac{1}{a}+\frac{1}{b}+\frac{1}{c}+\frac{1}{d}}\right]

Razón de momios con el intervalo logarítmico de Woolf (1955); es la medida de Cornfield (1951) y la única válida en un estudio de casos y controles.

\RRA=p_1-p_0,\qquad \IC_{\mathrm{Newcombe}}(\RRA)=\left[\RRA-\sqrt{(p_1-l_1)^2+(u_0-p_0)^2},\ \ \RRA+\sqrt{(u_1-p_1)^2+(p_0-l_0)^2}\right]

$l_1,\ u_1$: límites de Wilson de p₁
$l_0,\ u_0$: límites de Wilson de p₀

Reducción absoluta del riesgo con el intervalo híbrido de Newcombe (1998), método 10, construido a partir de los límites de Wilson de cada riesgo.

\IC_{\mathrm{Wald}}(\RRA)=\RRA\pm z\sqrt{\frac{p_1(1-p_1)}{n_1}+\frac{p_0(1-p_0)}{n_0}}

Alternativa asintótica para la reducción absoluta del riesgo; es la que ofrece el selector junto al método de Newcombe.

\RRR=1-\RR,\quad \IC(\RRR)=\left[1-\RR_{\mathrm{sup}},\ 1-\RR_{\mathrm{inf}}\right];\qquad \NNT=\frac{1}{\lvert \RRA\rvert},\quad \IC(\NNT)=\mathrm{ordenar}\left[\frac{1}{\lvert \RRA_{\mathrm{inf}}\rvert},\ \frac{1}{\lvert \RRA_{\mathrm{sup}}\rvert}\right]

$\RR_{\mathrm{inf}},\ \RR_{\mathrm{sup}}$: límites del intervalo del riesgo relativo
$\RRA_{\mathrm{inf}},\ \RRA_{\mathrm{sup}}$: límites del intervalo de la reducción absoluta del riesgo

Reducción relativa del riesgo (intervalo invertido del RR) y número necesario a tratar como recíproco de la RRA y de sus límites (Altman 1998; Laupacis 1988; Cook y Sackett 1995).

Código R

# Measures of association and effect from a 2x2 table - Bioestadistica abierta, UDG-CA-1190
# Runs as is in R, RStudio or webR; prints the results as JSON at the end.
library(jsonlite)

# rows = exposure or treatment, columns = outcome:
#   a = exposed with the outcome, b = exposed without it, c = unexposed with it, d = unexposed without it
a <- 12; b <- 88; c <- 30; d <- 70
nivel      <- 0.95
diseno     <- "cohorte"       # "cohorte", "casos_controles" or "transversal": changes only how the results are read
metodo_rra <- "newcombe"   # CI for the absolute risk reduction: "newcombe" (hybrid score, method 10) or "wald"
corr       <- 0         # 0.5 = Haldane-Anscombe correction for the ratios; it never touches p1, p0, ARR or NNT
n <- a + b + c + d
z <- qnorm(1 - (1 - nivel) / 2)

# Risks with Wilson's (1927) score interval, written out to keep the same order of operations
# as binom::binom.confint(methods = "wilson"); the correction is not applied here on purpose.
n1 <- a + b; n0 <- c + d
ic_wilson <- function(x, m) {
  p  <- x / m
  w1 <- p + 0.5 * z^2 / m
  w2 <- z * sqrt((p * (1 - p) + 0.25 * z^2 / m) / m)
  w3 <- 1 + z^2 / m
  c(p, (w1 - w2) / w3, (w1 + w2) / w3)
}
p1 <- ic_wilson(a, n1)   # risk in the exposed / treated
p0 <- ic_wilson(c, n0)   # risk in the unexposed / controls

# Ratios on the (possibly corrected) cells, with the log-method CI: exp(log(est) -/+ z * SE);
# undefined (NA) when log(est) or the SE is not finite, that is, when a cell of the table is 0.
ac <- a + corr; bc <- b + corr; cc <- c + corr; dc <- d + corr
n1c <- ac + bc; n0c <- cc + dc
ic_log <- function(est, ee) {
  if (is.finite(log(est)) && is.finite(ee)) c(est, exp(log(est) - z * ee), exp(log(est) + z * ee)) else c(est, NA, NA)
}
rr <- ic_log((ac / n1c) / (cc / n0c), sqrt(1/ac - 1/n1c + 1/cc - 1/n0c))   # Katz 1978
or <- ic_log((ac * dc) / (bc * cc), sqrt(1/ac + 1/bc + 1/cc + 1/dc))       # Woolf 1955

# Absolute risk reduction: hybrid score interval (Newcombe 1998, method 10) or Wald
rra <- p1[1] - p0[1]
if (metodo_rra == "newcombe") {
  rra_ic <- c(rra - sqrt((p1[1] - p1[2])^2 + (p0[3] - p0[1])^2),
              rra + sqrt((p1[3] - p1[1])^2 + (p0[1] - p0[2])^2))
} else {
  rra_ee <- sqrt(p1[1] * (1 - p1[1]) / n1 + p0[1] * (1 - p0[1]) / n0)
  rra_ic <- c(rra - z * rra_ee, rra + z * rra_ee)
}

# Relative risk reduction and number needed to treat (reciprocal of the ARR and of its limits)
rrr <- c(1 - rr[1], 1 - rr[3], 1 - rr[2])
nnt <- 1 / abs(rra); nnt_ic <- sort(1 / abs(rra_ic))   # Altman 1998; if the ARR CI crosses 0, read it as NNTB x to Inf to NNTH y

res <- list(n = n, p1 = p1, p0 = p0, rr = rr, or = or,
            rra = c(rra, rra_ic[1], rra_ic[2]), rrr = rrr, nnt = c(nnt, nnt_ic[1], nnt_ic[2]))
cat(toJSON(res, auto_unbox = TRUE, digits = NA))

# Alternative (score interval, Miettinen-Nurminen type): PropCIs::diffscoreci(a, n1, c, n0, nivel)
# Equivalent in RStudio (not run in the browser):
# epiR::epi.2by2(as.table(matrix(c(a, b, c, d), nrow = 2, byrow = TRUE)), method = "cohort.count", conf.level = nivel)

Este es el mismo código que valida la calculadora: cópialo y ejecútalo en R o RStudio para reproducir el resultado.

La verificación con R dentro del navegador llegará en una próxima versión; mientras tanto, copia el código y ejecútalo en RStudio.

Métodos para manuscrito

Se estimaron el riesgo relativo (IC 95 % por el método de Katz) [3], la razón de momios (método de Woolf) [2], la reducción absoluta del riesgo (IC híbrido de Newcombe, método 10 [4]) y el número necesario a tratar (recíproco de la RRA y de sus límites [5,6]). Los cálculos se realizaron con la calculadora «Asociación y efecto (tabla 2×2)» de Bioestadística abierta (Cuerpo Académico UDG-CA-1190, https://udgca1190.com.mx/herramientas/bioestadistica/efecto-2x2), verificada contra R.

Párrafo listo para la sección de Métodos; los números entre corchetes remiten a la lista de referencias.

Referencias

01 Cornfield J. A method of estimating comparative rates from clinical data. Applications to cancer of the lung, breast, and cervix. Journal of the National Cancer Institute. 1951;11(6):1269–1275. doi:10.1093/jnci/11.6.1269 PMID: 14861651 Fuente original
02 Woolf B. On estimating the relation between blood group and disease. Annals of Human Genetics. 1955;19(4):251–253. doi:10.1111/j.1469-1809.1955.tb01348.x PMID: 14388528 Fuente original
03 Katz D, Baptista J, Azen SP, Pike MC. Obtaining confidence intervals for the risk ratio in cohort studies. Biometrics. 1978;34(3):469–474. doi:10.2307/2530610 Fuente original
04 Newcombe RG. Interval estimation for the difference between independent proportions: comparison of eleven methods. Statistics in Medicine. 1998;17(8):873–890. doi:10.1002/(SICI)1097-0258(19980430)17:8<873::AID-SIM779>3.0.CO;2-I PMID: 9595617 Fuente original
05 Laupacis A, Sackett DL, Roberts RS. An assessment of clinically useful measures of the consequences of treatment. New England Journal of Medicine. 1988;318(26):1728–1733. doi:10.1056/NEJM198806303182605 PMID: 3374545 Fuente original
06 Altman DG. Confidence intervals for the number needed to treat. BMJ. 1998;317(7168):1309–1312. doi:10.1136/bmj.317.7168.1309 PMID: 9804726 Fuente original
07 Cook RJ, Sackett DL. The number needed to treat: a clinically useful measure of treatment effect. BMJ. 1995;310(6977):452–454. doi:10.1136/bmj.310.6977.452 PMID: 7873954 Complementaria
08 Haldane JBS. The estimation and significance of the logarithm of a ratio of frequencies. Annals of Human Genetics. 1956;20(4):309–311. doi:10.1111/j.1469-1809.1955.tb01285.x PMID: 13314400 Fuente original
09 Anscombe FJ. On estimating binomial response relations. Biometrika. 1956;43(3-4):461–464. doi:10.1093/biomet/43.3-4.461 Fuente original
10 Wilson EB. Probable inference, the law of succession, and statistical inference. Journal of the American Statistical Association. 1927;22(158):209–212. doi:10.1080/01621459.1927.10502953 Complementaria
11 Altman DG. Practical Statistics for Medical Research. London: Chapman & Hall; 1991. Lectura didáctica
12 Altman DG, Machin D, Bryant TN, Gardner MJ. Statistics with Confidence: Confidence Intervals and Statistical Guidelines. 2.ª ed. London: BMJ Books; 2000. Lectura didáctica